BRAF V600E作为甲状腺癌最高发驱动基因突变，深刻影响疾病进展、治疗应答与整体预后，亦是当前精准靶向诊疗的核心靶点。为破解晚期诊疗困境、传递精准治疗前沿进展，【肿瘤资讯】特别策划“多学科共话甲状腺癌精准诊疗”专题圆桌访谈，并邀请到浙江省肿瘤医院方美玉教授、河南省肿瘤医院秦建武教授以及中山大学肿瘤防治中心杨安奎教授，结合其丰富的临床经验与前沿研究数据，深度梳理BRAF抑制剂+MEK抑制剂从跨瘤种研发到重塑甲状腺癌精准诊疗的发展之路。
专家简介（排名不分先后，按姓氏首字母排序）
专家介绍
浙江省肿瘤医院头颈及罕见肿瘤内科主任
国家卫健委能力建设和继教委肿瘤学专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）恶黑专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会 多原发/原发不明肿瘤专委会常务委员
中国抗癌联盟浙江省甲状腺癌专委会常务委员
中国医学教育促进委员会头颈肿瘤专委会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会副主任委员
浙江省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常务委员
浙江省抗癌协会头颈肿瘤专委会委员
浙江省医学会罕见病委员会委员
每年参与国内罕见肿瘤和头颈肿瘤指南的撰写；作为医院PI参与全球多中心关于恶性黑色素瘤和头颈部肿瘤及肉瘤等罕见肿瘤的Ⅰ-Ⅳ期临床研究四十余项，发表SCI论文二十余篇。
专家介绍
河南省肿瘤医院甲状腺头颈外科
河南省甲状腺癌规范化诊疗培训基地主任
河南省抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会主任委员
河南省预防医学会甲状腺肿瘤防治委员会主任委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心甲状腺癌质控委员会副主任委员
中国医促会甲状腺疾病防治分会副主任委员
专家介绍
中山大学肿瘤防治中心头颈科科主任
中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病委员会副主任委员
中国CSCO头颈肿瘤专委会常委
中国抗癌协会甲状腺癌专委会常委
中国抗癌协会头颈肿瘤专委会常委
广东省抗癌协会甲状腺癌专委会主任委员
多学科共话甲状腺癌精准诊疗
访谈视频
从单靶耐药到双靶破局：回顾BRAF抑制剂+MEK抑制剂的跨瘤种研发之路
方美玉教授：从肿瘤精准治疗的整体发展脉络来看，BRAF靶向药物的研发历程具有里程碑意义。早在1988年，BRAF靶点首次被发现；此后，科学界明确BRAF V600E位点主要通过调控MAPK信号通路发挥致癌驱动作用。随着研究的逐步深入，单靶点BRAF抑制剂成功上市，其初期显示出一定的临床疗效，但靶向治疗固有的局限性也随之显现——患者极易出现快速耐药。
针对这一临床瓶颈，后续研究证实，导致快速耐药的核心机制为下游MEK位点的突变与激活。基于该发现，药物研发策略迅速调整为同步阻断BRAF与MEK位点。临床研究证实，双靶点抑制方案不仅显著提升BRAF抑制剂的治疗有效率，还将大幅延缓耐药发生。这一机制突破推动BRAF抑制剂联合MEK抑制剂如达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案在2019至2022年，相继在中国获批晚期黑色素瘤、III期黑色素瘤术后辅助、非小细胞肺癌适应症，实现BRAF靶点从基础研究到跨瘤种临床应用的关键性突破。
在所有实体肿瘤中，甲状腺癌的BRAF突变率位居首位，其中分化型甲状腺癌（DTC）的BRAF突变率高达50%-80%，居于实体瘤BRAF 突变率之首。达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案，成功突破放射性碘难治性甲状腺癌（RAIR-DTC）的治疗困境，进而确立其在BRAF突变难治性甲状腺癌全程管理中的核心方案地位。
有靶打靶添新证：中国学者深度参与的三期研究与真实世界体会
方美玉教授：在BRAF突变甲状腺癌中，精准治疗如何解决放射性碘难治患者二线治疗不足的问题？
杨安奎教授：在晚期分化型甲状腺癌的系统治疗中，多靶点激酶抑制剂（MKI）为一线主要治疗手段，但耐药问题始终难以规避。由于各类MKI作用的信号通路高度相似且存在重叠，一旦患者发生耐药，换用同类药物的临床获益有限。与之相比，单靶点TKI可直接作用于酪氨酸激酶域，精准抑制驱动基因异常表达，且脱靶毒性更低。
2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的一项Ⅲ期临床研究，首次为前序接受过MKI治疗的BRAF突变阳性RAIR-DTC患者提供了最高级别循证医学证据。该研究的生存数据获益显著：达拉非尼联合曲美替尼治疗组的中位无进展生存期（mPFS）达12.8个月，安慰剂组仅为3.7个月，疾病进展风险显著降低62%（HR=0.38，P<0.001）。值得关注的是，该研究有大量中国学者参与，中国受试者占比近50%；在中国人群亚组分析中，疾病进展风险进一步降低73%（HR=0.27），充分验证了达拉非尼联合曲美替尼双靶方案在我国患者中的优异疗效。
对于碘难治性晚期甲状腺癌患者，MKI治疗失败后，肿瘤常快速进展、临床症状急剧加重，既往临床处理难度极大。该研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼组的客观缓解率（ORR）达57.4%，其中约6%的患者实现完全缓解（CR），疾病控制率高达88.1%。尽管达拉非尼联合曲美替尼治疗组的中位总生存期（OS）尚未达到，生存曲线已经呈现出获益趋势。在安全性方面，达拉非尼联合曲美替尼组的不良反应以1-2级为主，其中发热占比近50%，经临床对症处理即可缓解；因不良事件导致的停药率仅7.5%，远低于传统多靶点TKI。这项研究的重要意义是首次以高等级的循证医学依据证实了BRAF突变的碘难治性晚期分化型甲状腺癌，建立了在接受过MKI治疗后，基于分子分型的精准治疗可作为临床管理的新范式。
作为参与该研究的研究者，我的临床体会远不止于亮眼的研究数据。在当前真实世界临床实践中，达拉非尼联合曲美替尼双靶方案不仅使碘难治性晚期患者获益，更让部分无手术指征的局部晚期患者，通过新辅助治疗实现显著缩瘤效果，获得手术转化的机会。
见证甲状腺外科变迁：新辅助治疗实现保命与保功能的“最高追求”
方美玉教授：在BRAF突变甲状腺癌中，当前仍存在哪些未满足的治疗需求？精准治疗又带来了哪些新的希望？
秦建武教授：甲状腺外科历经百余年发展，尤其在近二三十年间，外科诊疗模式发生了诸多重要变革，目前甲状腺癌的外科治疗已形成较为规范的诊疗模式。然而，在临床实践中局部晚期甲状腺癌仍是临床实践中的重大挑战。其形成主要与两方面因素相关：一是部分患者早期治疗不规范；二是肿瘤存在特定的联合基因突变，例如BRAF联合TERT突变。在分化型甲状腺癌中BRAF突变最为常见，在我国分化型甲状腺癌患者中其突变率超80%，携带BRAF联合突变的患者患者常存在碘抵抗，严重影响后续治疗效果。这也是美国甲状腺癌5年生存率达98%，而我国约为94%的重要原因——主要死亡风险集中于局部晚期、碘难治性以及低分化的甲状腺癌患者。
对于分化程度差、局部侵袭性强的甲状腺肿瘤，单纯采用外科手术能否实现完整切除，是临床面临的重要课题。单纯为追求R0切除，外科专家可能需切除患者的气管、食管及喉部组织。尽管患者生命得以保全，但丧失发音等重要生理功能，生活质量严重下降。
新辅助治疗的问世，尤其是针对BRAF突变阳性患者的精准靶向治疗方案，为这一外科难题提供了更优解决方案。我们科室开展了一项回顾性研究，对4例局部晚期不可手术的甲状腺癌患者采用达拉非尼联合曲美替尼新辅助治疗后，所有患者均达到可手术标准，手术转化率达100%。更值得关注的是，其中3例患者不仅实现高确定性R0切除，还成功保留气管及喉部功能。让患者获得长期生存，并在此基础上保障高质量生活，正是外科医师毕生追求的核心目标。
方美玉教授：与MKI相比，针对BRAF靶点的精准靶向药物用于新辅助治疗在围手术期具有显著优势。多靶点TKI具有抗血管生成作用，若术前未停药，不仅会增加手术出血风险、延缓伤口愈合，对于合并高血压或脑梗死病史的患者，还可能引发中枢神经系统出血、气道穿孔等致命性并发症。而达拉非尼联合曲美替尼的双药方案可有效规避上述风险，且术后能快速恢复用药；同时其具备逆转碘抵抗的作用，可帮助患者术后回复碘摄取功能从而顺利接受放射性碘治疗，最终实现根治目标。
治疗“绝症”：靶免联合让未分化癌患者获得长期生存的可能
方美玉教授：靶免联合治疗作为新辅助治疗方案，对于既往预后非常差的ATC患者有哪些积极作用？
秦建武教授：ATC曾是众多甲状腺外科医师心中的一大难题。在临床诊疗早期，医师常面临这样的绝境：ATC患者就诊时多为晚期，肿瘤压迫气管引发严重呼吸困难但因当时医疗条件有限，仅能尝试气管插管，而患者气管严重狭窄导致插管失败，临床医师往往只能束手无策。此外，ATC患者进展极快，从确诊到死亡很少有超过半年者，中位生存期仅5-6个月。
而在精准治疗时代，临床应对ATC有了全新策略。约20%的ATC患者存在BRAF阳性突变，针对该类患者，采用达拉非尼联合曲美替尼联合免疫治疗的新辅助模式，可使肿瘤快速缩小，将原本不可手术的终末期病情，转化为可手术切除（R0/R1切除）的状态。与分化型甲状腺癌不同，ATC新辅助治疗的首要目标是“挽救生命”。
临床中已出现明确的成功案例：1例BRAF阳性ATC患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后，至今已存活3年，生存期从原本的5-6个月延长至36个月以上，较原有生存期提升6倍。
杨安奎教授：这一进展得益于时代发展、医学科研技术以及临床诊疗水平的不断提升。以本次探讨的分子精准靶向治疗方案为例，该方案针对BRAF突变型甲状腺癌，无论是碘难治性晚期分化型甲状腺癌，还是BRAF突变的未分化甲状腺癌患者，均可从中获益。
结合大众科普认知而言，多数人群普遍认为甲状腺癌整体预后较好，该认知仅适用于分化型甲状腺癌。甲状腺未分化癌发病率极低，仅占所有甲状腺癌的1%~2%，但既往此类患者预后极差，中位生存期仅5-6个月。究其原因，该类型肿瘤进展速度极快，患者确诊时大多已处于疾病晚期。
从科普角度需要明确，局限型未分化癌若能够实现早期确诊，以往采用手术联合同步放化疗方案，患者五年生存率可达30%以上。但此类亚型在临床中大多确诊时已发展至晚期。结合既往传统治疗经验来看，现阶段针对携带BRAF基因突变的患者，双靶治疗展现出显著的新辅助缩瘤效果，部分未分化甲状腺癌患者亦可通过该治疗获得临床获益。
指南与理念的时代演进：分子分型全面驱动精准决策
方美玉教授：随着高质量循证医学证据的持续积累，国内外权威诊疗指南也发生深刻调整。2026年最新发布的ASCO甲状腺癌指南实现理念上的关键性突破：在检测层面，明确将基因突变作为治疗决策的直接依据，要求将分子检测全面前置。
这一理念转变直接体现在一线治疗决策体系中。尽管MKI仍是驱动基因阴性放射性碘难治性DTC患者的标准一线治疗方案，但该类药物存在诸多使用限制及禁忌症，例如合并顽固性高血压、需长期服用抗凝药物或存在活动性伤口的患者均无法耐受。2026年ASCO指南里程碑式更新，由分子分型驱动DTC精准治疗决策，达拉非尼联合曲美替尼纳入BRAF V600E突变患者一线可选推荐方案。
从国内的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，到国际的美国甲状腺协会（ATA）、ASCO及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，达拉非尼联合曲美替尼已成为目前全球获批适应症最广泛的BRAF/MEK抑制剂组合。达拉非尼联合曲美替尼的治疗填补了BRAF 突变局部晚期或者转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者二线治疗空白格局，当前精准分子分型指导下的治疗决策，正让更多陷入治疗绝境的甲状腺癌患者，切实获益于精准医疗时代带来的长期生存希望。
小结
BRAF突变分化型甲状腺癌癌仍需重视早筛、早诊、早治，经规范有效干预后患者有望实现长期生存，预后得到显著改善。本次研讨围绕靶点发掘、药物研发及临床研究验证，系统梳理了BRAF抑制剂+MEK抑制剂的跨瘤种的发展历程。达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案，全面改写了BRAF V600E 突变碘难治性分化型甲状腺癌患者的诊疗现状，且获得国内外多项权威指南高级别推荐。从国内 CSCO 指南的二线唯一推荐，到 ATA 指南及ASCO 指南，已将达拉非尼联合曲美替尼纳入BRAF V600E 突变 RAIR-DTC患者二线优选一线可选方案，推动甲状腺癌进入了 “分子分型驱动” 的精准治疗新时代。
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
