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HER2低表达乳腺癌辅助化疗预后特征与基于机器学习的预测模型构建

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着抗体药物偶联物（ADC）在转移性HER2低表达乳腺癌中展现出应用前景，人表皮生长因子受体2（HER2）低表达正逐渐成为乳腺癌精准分型的重要方向。目前关于HER2低表达在新辅助化疗中的价值已有较多探索，但其在仅接受辅助化疗的早期乳腺癌患者中的预后意义仍不清晰，同时面向这一群体的生存预测模型也尚未建立。一项多中心回顾性研究纳入了逾万例接受单纯辅助化疗的乳腺癌患者进行评估。结果显示，在主要终点总生存期（OS）方面，HER2低表达患者长于HER2零表达患者。研究同时构建并对比了四种机器学习模型与传统Cox回归模型的预测效能，结果显示机器学习模型在预测性能指标上优于传统Cox模型^[1]。【肿瘤资讯】现将内容整理如下。

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HER2低表达与零表达乳腺癌基线临床病理特征差异

该研究为多中心回顾性真实世界研究，纳入浙江大学医学院附属邵逸夫医院（SRRSH）3214例与中国医科大学肿瘤医院（CHLP）16273例原发性乳腺癌患者，所有患者均接受手术联合单纯辅助化疗，无术前新辅助治疗及初诊远处转移。SRRSH队列包含1009例HER2零表达、1399例HER2低表达与806例HER2阳性患者，CHLP队列包含5662例HER2零表达、6471例HER2低表达与4140例HER2阳性患者，两组队列中位随访时间分别为67.1个月与63.9个月。

不同HER2状态患者在多项临床病理指标上存在分布差异，包括年龄、肿瘤分期、淋巴结状态、组织学类型、激素受体（HR）状态、Ki-67指数及分子亚型等。HER2低表达患者中腔面型乳腺癌占比更高，三阴性乳腺癌比例低于HER2零表达群体，Ki-67低表达患者占比同样高于HER2零表达组。在治疗相关指标上，内分泌治疗、放疗的实施比例在不同HER2亚组中存在差异；HER2阳性患者接受抗HER2靶向治疗的比例远高于另外两组，而HER2低表达与零表达患者几乎未接受靶向治疗。

表1 基线特征

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HER2表达状态对辅助化疗患者OS的影响

通过Kaplan-Meier生存分析与多因素Cox回归模型评估发现，经多变量校正后，两大研究队列中HER2低表达患者的OS均长于HER2零表达患者。SRRSH队列中HER2低表达较零表达患者风险比（HR值）为0.62，CHLP队列HR值为0.63。HER2阳性患者在CHLP队列中同样表现出优于零表达的生存结局，而在SRRSH队列中未呈现相同趋势。

亚组分析显示，在HR阳性群体中，HER2低表达患者的OS长于HER2零表达患者，两大队列均观察到死亡风险降低（SRRSH：HR=0.59，95% CI 0.35–0.99，p=0.045；CHLP：HR=0.63，95% CI 0.53–0.76，p<0.001）。而在HR阴性群体中，多因素Cox模型显示，两个队列中HER2低表达患者死亡风险与HER2零表达患者未呈现统计学显著差异（SRRSH：HR=0.45，95% CI 0.19–1.10，p=0.079；CHLP：HR=0.91，95% CI 0.71–1.15，p=0.42）。

在次要终点无病生存期（DFS）方面，仅利用SRRSH队列的数据进行了评估，分析显示HER2低表达与零表达患者的复发风险无明显区别。

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图1 SRRSH队列和CHLP队列OS的Kaplan-Meier生存分析

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图2 HER2低表达相对于HER2零表达乳腺癌患者的生存风险多因素Cox回归分析森林图

表2 SRRSH队列与CHLP队列OS影响因素的多因素Cox回归分析

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机器学习生存预测模型的构建与效能验证

研究纳入年龄、肿瘤分期、HER2状态、Ki-67指数、组织学类型、脉管癌栓及治疗方案等临床病理特征，构建四种机器学习模型，并以传统Cox回归模型作为对照。模型以5年OS为结局变量，在CHLP队列按8:2比例划分为训练集与测试集，同时在SRRSH队列完成外部验证。

效能评估结果显示，多层感知机（MLP）模型在两大队列及HR阳性、阴性亚组中均展现出最优预测性能。在预测性能指标（曲线下面积[AUC]）上，MLP模型整体优于传统Cox回归模型。CHLP队列中MLP模型AUC达0.82，在SRRSH队列AUC为0.73。HR阳性亚组中，MLP模型在CHLP和SRRSH的AUC分别为0.81与0.73，阴性亚组为0.81与0.64，提示模型具有一定区分能力与泛化能力。

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图3 基于多种临床病理特征整合的机器学习与统计学模型预后预测性能评估

探索性分析显示，全人群中HER2状态在模型中对OS具有一定影响（SHAP值=0.063）；HR阳性亚组中肿瘤分期的SHAP值最高，对模型预测的贡献最大（SHAP值=0.042），HER2状态SHAP值=0.037；HR阴性亚组中Ki67指数的SHAP值最高（SHAP值=0.069），HER2状态SHAP值=0.041。HER2零表达与较高死亡风险相关（SHAP值=0.095），HER2低表达与阳性患者SHAP值分别为−0.043、−0.054。

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图4 CHLP队列中MLP模型下各变量的SHAP值

探讨与局限性

该研究通过多中心回顾性研究，系统评估了HER2状态对仅接受辅助化疗的乳腺癌患者预后的影响。在主要终点OS方面，HER2低表达患者较HER2零表达患者具有更好的生存结局；该差异主要见于HR阳性亚组，而在HR阴性人群中未观察到明显差异。在次要终点DFS方面，未观察到HER2低表达与零表达之间的差异。此外，基于临床病理特征构建的机器学习模型在预测性能指标上优于传统Cox模型，但其临床应用价值仍需进一步验证。从临床角度来看，本研究提示HER2精细分型在辅助治疗背景下可能具有一定预后分层价值，同时也显示基于机器学习构建的预测模型在乳腺癌精准治疗中的潜在应用前景。但需要注意，该研究为回顾性研究，研究仅分析OS，CHLP队列缺乏DFS数据，未能全面评估复发结局；模型未纳入肿瘤分级指标等重要变量，部分数据缺失可能影响预测稳健性；HER2低表达判读依赖病理技师评估，存在潜在的中心间判读差异；未区分雌激素受体低表达群体，可能掩盖部分分子亚型差异。因此，上述结果仍需前瞻性研究进一步论证。

参考文献

[1] Wang Q, Wang Y, Chen Z, et al. Clinical characteristics and predictive models of HER2-low breast cancer patients who only received adjuvant chemotherapy: a real-world retrospective multicenter study[J]. npj Precision Oncology, 2025, 9(1): 208.

审批编号：CN-184160 有效期：2027-5-19

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-htt