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张纯教授：真实世界证获益，高龄患者更适配——泽布替尼为WM患者提供安全高效的治疗选择

05月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，好发于老年人群，患者常合并多种基础疾病，对传统免疫化疗的耐受性较差。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为WM患者的标准治疗方案，但既往注册临床试验入组标准相对严格，对于高龄、高合并症负担的真实世界人群，其疗效与安全性数据仍需进一步验证。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过结构优化实现了对BTK靶点的强效、持久抑制，同时显著降低脱靶效应。在全球多中心III期ASPEN研究中，泽布替尼已证实其在WM患者中具有良好的疗效与安全性。意大利淋巴瘤基金会（FIL）开展的FIL_BRUCE真实世界研究，进一步评估了泽布替尼在常规临床实践中，尤其是老年、高合并症负担WM患者中的治疗管理、疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院张纯教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

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FIL_BRUCE研究设计：多中心真实世界研究，贴近临床实践

FIL_BRUCE研究（NCT06441214）是一项意大利多中心、回顾-前瞻性观察性研究，纳入2020年10月至2025年7月期间，在15个中心接受泽布替尼治疗的WM患者。入组标准为年龄≥18岁、经病理确诊的WM患者，排除临床试验入组患者。

泽布替尼给药方案为口服320mg每日1次或160mg每日2次，持续治疗直至疾病进展或不可耐受毒性。研究主要终点为治疗管理情况，包括因毒性永久/暂时停药、永久/暂时剂量调整；次要终点包括安全性及疗效指标，如客观缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR）、无进展生存期（PFS）、无事件生存期（EFS）及总生存期（OS）。

高龄及高合并症负担人群为主体，真实反映临床实践特征

截至数据截止日，研究共纳入99例WM患者，其中90例接受至少1剂泽布替尼治疗并纳入分析集。入组患者呈现显著的高龄、高合并症负担特征，整体中位年龄达77岁（范围70~85岁），中位合并症指数（CIRS）为4分（范围2~6分）；35.4%的患者合并高血压，19.2%合并心脏基础疾病，7.1%存在基线中性粒细胞减少；患者中位合并用药数为3种（范围1~12种）。

人群分布方面，36例为初治患者，主要因合并症无法耐受免疫化疗而选择泽布替尼；63例为复发/难治性（R/R）患者，既往接受中位1线治疗，其中5例（8%）因一代BTK抑制剂不耐受转换为泽布替尼治疗。分子生物学特征显示，87%的可评估患者携带MYD88 L265P突变，32%携带CXCR4突变。

全人群获益明确，初治与R/R患者均获良好疗效

疗效数据显示，在中位随访15个月时，68例完成3个月首次疗效评估的患者中，ORR达89.7%，其中初治患者ORR为100%，R/R患者为85.1%；MRR（VGPR+CR）达75%，包括23.5%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）或完全缓解（CR）；仅5.8%的患者评估为疾病稳定。

生存获益方面，整体人群12个月PFS率为92%，EFS率为89%，OS率为95%。随访期间仅1例患者发生弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）转化，2例发生非黑色素瘤皮肤癌，疾病转化及第二肿瘤发生率均处于较低水平。

长期治疗耐受性良好，心血管安全性优势突出

安全性数据显示，患者中位泽布替尼暴露时间为12个月，截至数据截止日，89%的患者仍在继续接受治疗，治疗连续性良好。仅6.7%的患者因不良事件（AE）永久停药，中位停药时间为4个月，停药原因包括严重感染、胃肠道毒性、皮肤毒性、脑血管疾病、脑出血及急性肾功能衰竭各1例；4.4%的患者因疾病进展停药。

治疗期间，41%的患者报告至少1次AE，其中≥3级AE发生率为17.8%，以感染最为常见。临床关注的BTK抑制剂相关特殊不良事件发生率较低，任何级别房颤/房扑发生率为5.6%，≥3级高血压发生率为2.2%；未观察到新的或非预期的安全信号。

剂量调整方面，25.6%的患者因AE暂时停药，中位停药时长13天；11.1%的患者因中性粒细胞减少等原因永久降低剂量，8.9%的患者暂时降低剂量，中位降药时长58天，多数患者经剂量调整后可继续安全治疗。

专家点评

张纯教授

医学博士主任医师

华中科技大学协和医院血液科
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员
武汉医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液学专委会常委
亚太医学生物免疫学会血液病学分会委员
主持国家自然科学基金项目2项
主持湖北省自然科学基金项目1项
参与获得湖北省科技进步一等奖2项

张纯教授点评：

WM作为一种典型的老年惰性淋巴瘤，其临床治疗面临的核心挑战在于患者普遍高龄、合并症多、对治疗耐受性差。传统免疫化疗方案虽能实现一定的疾病控制，但骨髓抑制、感染等毒性显著，难以在老年合并症患者中安全应用。BTK抑制剂的问世彻底改变了WM的治疗格局，但既往注册临床试验入组患者年龄相对较轻、合并症较少。

新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼通过对分子结构的精准优化，最大限度减少了脱靶效应，从机制上为其在老年合并症患者中的安全应用奠定了基础。FIL_BRUCE作为真实世界研究，纳入了中位年龄77岁、中位CIRS评分4分的高龄高合并症负担人群，其中还包括部分一代BTK抑制剂不耐受的患者，其研究结果更能反映泽布替尼在常规临床实践中的真实表现，具有重要的临床指导价值。

疗效层面，该研究结果与ASPEN注册临床试验高度一致，ORR接近90%，MRR达75%，且初治与R/R患者均能获得显著获益。尤为重要的是，在如此高龄、高合并症负担的人群中，泽布替尼仍能实现92%的12个月PFS率和95%的12个月OS率，充分证实了其在真实世界人群中的持久疗效。同时，较低的疾病转化及第二肿瘤发生率，也为患者的长期生存提供了保障。

安全性层面，该研究进一步凸显了泽布替尼的耐受性优势。尽管患者基线合并症多、合并用药复杂，但泽布替尼的整体AE发生率较低，≥3级AE仅为17.8%，因AE导致的永久停药率仅为6.7%。临床最关注的心脏安全性方面，房颤/房扑发生率仅为5.6%，这对于合并高血压、心脏基础疾病的老年WM患者而言至关重要。此外，对于一代BTK抑制剂不耐受的患者，泽布替尼也展现出良好的安全性，为这类患者提供了有效的替代治疗选择。

综合来看，FIL_BRUCE真实世界研究以确凿的临床数据，验证了泽布替尼在WM患者中良好的疗效与可控的安全性，尤其是在高龄、高合并症负担的脆弱人群中，其获益-风险比更为突出。该研究结果进一步支持泽布替尼作为WM患者一线及二线治疗的优选方案，为临床医生在常规实践中选择治疗方案提供了充分的循证医学依据。

参考文献

[1] Frustaci A, Musto P, Autore F, et al. Safety and efficacy of zanubrutinib in waldenstrom macroglobulinemia patients treated in common clinical practice: A retrospective-prospective study by fondazione italiana linfomi (FIL). Blood. 2025;146(Supplement 1):5360-5361.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Carol