2026年美国癌症研究协会（AACR）年会圆满落幕。本届大会上，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Kanwal Pratap Singh Raghav教授以口头报告形式（摘要号CT303），公布了新型第二代 KRAS G12C抑制剂Elisrasib（D3S-001）单药或联合西妥昔单抗，治疗既往经治的KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）、胰腺癌（PDAC）患者的I/II期（NCT05410145）研究关键数据。该研究是一项全球多中心、开放标签试验，由美国MD Anderson癌症中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院、澳大利亚Peter MacCallum癌症中心、法国Gustave Roussy癌症中心等全球多家中心共同牵头。Elisrasib是国内德昇济医药（D3 Bio）自主研发的一款第二代GDP结合型KRAS G12C抑制剂，已获美国FDA CRC快速通道资格、CRC与PDAC孤儿药资格，II期推荐剂量（RP2D）为600mg QD（每日一次）。
KRAS G12C突变在结直肠癌中约占3%、胰腺癌中约占1%~2%，此类患者预后极差。第一代KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）单药用于CRC疗效有限，客观缓解率（ORR）≤14%，临床亟需新一代药物突破治疗瓶颈。本次AACR大会公布的Elisrasib关键数据显示，在推荐II期剂量（600mg QD）下，该药在二线及以上KRAS G12C突变CRC患者中ORR达46.9%，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月；在二线及以上PDAC患者中ORR高达65.0%，中位PFS为13.5个月。针对这一结果，【肿瘤资讯】特邀解放军总医院苟苗苗教授与美国MD安德森癌症中心Raghav教授展开深度对话，围绕第二代KRAS G12C抑制剂的作用机制、临床数据、耐药特征、安全性及未来方向进行深入探讨。
解放军总医院 肿瘤内科副主任医师，副教授
日本国立癌研医院高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
北京抗癌协会胃癌专委会常委
CSCO胰腺癌、胆道癌、抗肿瘤药物安全、老年肿瘤防治专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT学组委员、医工融合与智能医学学组委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识、2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》、中国胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）
德克萨斯大学MD安德森癌症中心，癌症医学部，胃肠肿瘤内科，教授
德克萨斯大学MD安德森癌症中心，门诊医疗运营部，副总裁
德克萨斯大学MD安德森癌症中心，门诊治疗中心，执行医疗主任
临床与研究重点：结直肠癌、罕见胃肠道癌症，包括：原发灶不明的癌症、腹膜表面恶性肿瘤（腹膜间皮瘤、阑尾癌）
研究方向：肿瘤生物学、治疗耐药机制、癌症生物标志物、新型疗法开发
多项研究成果在肿瘤学顶级会议上发表，发表大量相关主题学术论文及出版物
第二代KRAS G12C抑制剂：强效靶点结合，突破第一代疗效局限
苟苗苗教授：在今年的AACR大会上，您报告了一款来自中国的新型第二代KRAS G12C抑制剂的研究数据。与第一代药物（如Sotorasib、Adagrasib）相比，第二代药物的核心差异是什么？
Raghav教授：第一代KRAS G12C抑制剂属于RAS（OFF）抑制剂，作用于KRAS的失活（GDP结合）状态。但KRAS在活性与非活性状态间快速循环，第一代药物的结合动力学不足，无法持久锁定靶点，肿瘤细胞易逃逸至活性状态。
第二代抑制剂经分子优化，具备更高效的靶点结合能力，可耗竭细胞内KRAS G12C蛋白库，使其无法进入活性状态；同时受肿瘤内反馈环路、生长因子信号上调的影响更小。正因如此，第二代抑制剂单药在结直肠癌（CRC）中，展现出第一代抑制剂所不具备的明确疗效。
苟苗苗教授：目前还有其他第二代KRAS G12C抑制剂（如Divarasib）在研，这些药物之间有何区别？
Raghav教授：多数第二代抑制剂的核心优化方向均为提升靶点结合效率。此外，还有一类新型的RAS（ON）抑制剂，可结合KRAS的活性（GTP结合）状态，与传统OFF型抑制剂形成差异化设计。
苟苗苗教授：那么，同时抑制ON和OFF两种状态的设计，是否更具优势？
Raghav教授：目前尚无头对头对照研究，结论尚不明确。我认为靶点结合强度是核心，而非结合状态。一旦实现强效、稳定的靶点结合，药物失败的主要原因通常是适应性耐药，与结合状态的关系可能不大。
数据解读：结直肠癌中联合EGFR抗体增效显著，PFS未同步改善的原因
苟苗苗教授：研究中观察到一个特殊现象：在CRC队列中，联合治疗组（KRAS G12C抑制剂+西妥昔单抗）的客观缓解率（ORR）高于单药组，但无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）反而缩短了。您如何解释这一看似矛盾的结果？
Raghav教授：联合治疗的协同效应明确，这在第一代抑制剂中也已得到验证。联合组不仅ORR更高，ctDNA分析显示，其分子缓解率和KRAS G12C变异等位基因频率的完全清除率也显著提升。
PFS与DOR的差异，首先源于非随机对照设计，可能存在解读偏倚；另一种可能性是，联合治疗组的获得性耐药机制与单药组不同（肿瘤的生物学适应性），以MET扩增、MAP2K1突变等旁路激活为主。这也提示，可通过联合MET抑制剂、MEK抑制剂等策略，进一步深化和延长缓解。
耐药机制差异：单药vs联合治疗，肿瘤“逃逸路径”大有不同
苟苗苗教授：您提到单药与联合治疗的耐药谱差异显著：单药以KRAS二次突变或扩增为主，联合治疗则以旁路通路激活为主。这背后的原因是什么？
Raghav教授：单药高度特异性抑制KRAS G12C等位基因，肿瘤可通过产生其他KRAS克隆或利用肿瘤异质性，在优势克隆被抑制后，其他克隆“乘虚而起”。
而联合治疗同时阻断KRAS与EGFR通路，信号无法经EGFR通路传导，肿瘤便激活下游通路（如MAP2K1突变）或旁路通路（MET扩增），这正是抗EGFR治疗在RAS野生型肿瘤中的经典耐药模式。
苟苗苗教授：胰腺癌（PDAC）队列是否有对应的耐药谱数据？
Raghav教授：本次大会未公布胰腺癌耐药数据。但可以推测，在单药治疗中，PDAC的耐药机制可能与CRC单药组相似。需要注意的是，CRC高度依赖EGFR-MAPK通路，而PDAC的适应性信号环路不同，两者耐药特征存在关键差异。
胰腺癌vs结直肠癌：相同突变，不同疗效结局
苟苗苗教授：研究中，PDAC队列的疗效数据非常亮眼，PFS超过了1年，这在化疗时代是难以实现的。为什么KRAS G12C抑制剂在PDAC中效果更优？
Raghav教授：核心问题不是 “药物在PDAC中效果更好”，而是为何在CRC中效果不佳。肺癌与PDAC中，单一驱动突变主导肿瘤生物学行为，靶向治疗易带来深度缓解；但CRC适应性极强、旁路通路与反馈环路丰富，同样的KRAS G12C突变，在不同肿瘤微环境中呈现完全不同的治疗响应。
这一现象与BRAF突变类似，BRAF抑制剂在肺癌、黑色素瘤中单药ORR达40%~50%，而在结直肠癌中仅约5%。CRC是更具“适应性与逃逸能力”的肿瘤。
临床用药选择：等位基因特异性抑制剂vs泛RAS抑制剂，如何权衡？
苟苗苗教授：未来，如果患者同时有资格接受等位基因特异性抑制剂和泛RAS/泛KRAS抑制剂，您会如何决策？
Raghav教授：最终选择取决于药物获批上市与可及性。对于KRAS G12C突变PDAC，我认为等位基因特异性抑制剂因其高效低毒更具优势。在我们研究中，单药组的3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为8%~13%，安全性优异；而泛RAS抑制剂的毒性谱不同，皮疹、疲劳等不良反应更明显。如果疗效相当时，我会优先选择毒性更低的药物。不同类型药物未来将各有适用场景，我们拭目以待更多的数据验证。
苟苗苗教授：对于CRC患者，您是否会首选第二代KRAS G12C抑制剂？
Raghav教授：当然是的。我们期待第二代抑制剂能够完成确证性随机试验并成功获批。虽然目前第一代抑制剂已获批用于三线及以上治疗，但疗效方面仍然有很大的提升空间。
一线治疗与转化手术：KRAS抑制剂的未来探索方向
苟苗苗教授：第二代KRAS G12C抑制剂是否会开展一线治疗的研究？
Raghav教授：毫无疑问，一线治疗是最终目标，但二线治疗同样重要。很多患者初治时未及时完成KRAS检测，若一线未得到有效治疗，身体快速失代偿，往往无法进入二线。因此，在任何治疗线次中，更优的药物都有其价值。
苟苗苗教授：对于BRAF突变CRC，BREAKWATER研究已经改变了其治疗格局，靶向联合化疗后缓解深刻的患者，是否有机会转化手术？
Raghav教授：即便影像学缓解良好，缓解持久性与微转移灶清除才是手术获益的关键。我们也曾尝试对高缓解患者进行“非常规”手术干预，但目前结果不佳。若缓解能长期维持，转化手术仍有可能性，但目前需保守看待。
安全性解析：毒性谱差异根源，第二代药物更安全
苟苗苗教授：KRAS G12C抑制剂最常见的毒性是胃肠道反应，而泛RAS抑制剂或KRAS G12C抑制剂联合EGFR抗体则常见皮疹和口腔黏膜炎。毒性谱差异为何如此明显？第二代抑制剂毒性是否低于第一代抑制剂？
Raghav教授：皮疹源于EGFR通路的抑制，且皮疹是疗效的药效动力学标志物，出现皮疹的患者更易获益。
KRAS G12C抑制剂单药治疗时，HRAS/NRAS通路可代偿传导信号，因此皮疹发生率低。在我们的研究中，CRC单药组的3级TRAE发生率仅8%，但联合西妥昔单抗后，这一比例升至40~48%，其中绝大多数为EGFR抑制剂相关皮疹。泛RAS抑制剂阻断了整条RAS通路，同样易引发皮疹。若将泛RAS抑制剂与EGFR抑制剂联用，毒性将难以耐受。
因此，不同药物的毒性管理策略应区别对待。例如，泛RAS抑制剂在PDAC中单药使用就有良好疗效和一定程度的皮疹，而CRC则必须联合EGFR抗体，就必须更加重视皮疹的管理。
因此，第二代抑制剂的安全性整体优于第一代，不同肿瘤、不同方案的毒性管理需差异化对待。例如，泛RAS抑制剂在PDAC中单药使用即可获益，皮疹可控；而CRC需联合EGFR抗体，就必须更重视皮疹的管理。
展望：国产创新药加速推进，胰腺癌治疗迎来新希望
苟苗苗教授：2026年是PDAC治疗充满希望的一年，多款KRAS抑制剂的数据正在涌现。最后，请您谈谈，这款药物预计何时在美国或中国获批上市？
Raghav教授：这是一个非常好的问题。据我所知，团队正在积极推进更大规模的关键性注册临床试验。尽管领域竞争激烈，但患者的治疗需求远未被满足：即使在响应最好的PDAC中，缓解率和缓解持续时间仍然有限，克服原发与获得性耐药仍是核心挑战，肿瘤治疗领域始终需要更优的药物。
苟苗苗教授：非常感谢您的精彩分享。
Raghav教授：感谢你们的邀请，期待下次再会。
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