长链非编码RNA（lncRNA）在结直肠癌（CRC）的发生发展中正逐渐从“幕后角色”走向“舞台中央”。其中，HOX转录反义RNA（HOTAIR）是研究最深入的lncRNA之一，已被证实在乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤中过表达，并与肿瘤进展、转移及不良预后密切相关。然而，HOTAIR基因多态性是否会影响CRC的发生风险，既往研究结果并不一致。近日，Biomarkers在线发表了一项以HOTAIR多态性与结直肠癌为核心的Meta分析，系统整合了现有病例-对照研究数据，尝试回答这一“基因型–肿瘤易感性”之争[1]。【肿瘤资讯】特对该研究进行解读，以飨读者。
研究背景
CRC已成为全球第三大常见恶性肿瘤，也是肿瘤相关死亡的重要原因之一。尽管手术、放化疗及靶向治疗取得一定进展，整体五年生存率仍不理想，遗传易感因素被认为在发病过程中发挥关键作用。
HOTAIR作为首批被确认具有转录“跨调控”功能的lncRNA，可通过表观遗传修饰和转录调控参与多条致癌信号通路，促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移。既往研究发现，HOTAIR在肝细胞癌、胰腺癌、胃肠间质瘤及CRC中均呈高表达，其异常水平与TNM分期、远处转移及预后密切相关。
此外，HOTAIR启动子区及功能区域存在多种单核苷酸多态性（SNP），其中rs920778、rs12826786、rs1899663等位点已被证实与乳腺癌、胃癌、肺癌及口腔鳞癌等多种肿瘤风险相关。但针对这些SNP与CRC易感性的研究结果却并不统一：有研究提示rs1899663变异可能增加或降低CRC风险，也有研究未发现明确关联。鉴于单一研究样本量有限且人群构成差异显著，有必要通过Meta分析综合评估HOTAIR多态性与CRC之间的总体关系及潜在人群差异。
研究方法
本研究在Prospero完成预注册，随后系统检索PubMed、Embase、Cochrane及Web of Science数据库，检索时间截至2024年2月。检索式同时涵盖“结直肠肿瘤相关术语”与“HOTAIR及其特定位点（如rs2366152、rs1899663、rs7958904、rs4759314、rs920778等）”，并纳入“lncRNA”“HOX transcript antisense RNA”等关键词（图1）。
纳入标准：
1）病例-对照研究；
2）明确报道HOTAIR多态性与CRC风险的关联；
3）提供足够的基因型分布数据以计算OR及95% CI；
4）如存在重复发表，优先纳入样本量更大或设计更完整者。
排除标准：综述、Meta分析、评论、病例报告、动物试验、家系遗传学研究及未提供原始基因型数据或全文不可获取的研究。
两名研究者独立提取数据，包括研究国家/地区、发表年份、患者人群（亚洲/非亚洲）、样本量、基因分型方法、各基因型在病例与对照中的分布等，分歧通过讨论解决。研究质量采用Newcastle–Ottawa量表（NOS）进行评估，5项纳入研究在病例选择、组间可比性及结局评估方面评分均处于高水平，提示整体偏倚风险较低。
统计分析方面，研究重点关注效应量的方向和大小，以OR和95% CI评估多种HOTAIR位点的遗传模型与CRC风险的关联。当I²＞50%时采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。针对rs1899663 G＞T位点，分别构建共显性、优势、隐性及超显性模型，并按种族进行亚组分析。为保证稳健性，进行了逐一排除研究的敏感性分析，并采用Egger回归评估发表偏倚。
研究结果
1. 纳入研究特征与整体质量
本研究初步检索得到了108篇潜在相关文献，经过标题、摘要筛选以及全文评估后，最终纳入了5项病例-对照研究。这些研究的总样本量约为1900例CRC患者和2100例对照，涵盖了来自中国、伊朗、韩国、沙特和土耳其等不同国家的多种人群背景。所有研究均采用了Newcastle-Ottawa量表进行质量评估，结果表明所有研究的质量均较高，偏倚风险较低，表明这些研究在病例选择、组间可比性及结果测量方面的质量较高，研究结论的可信度较高。
2. HOTAIR多态性总体分析：大部分位点与CRC风险无显著关联
在总体分析中，共纳入了10个HOTAIR多态性位点（包括rs944289 C＞T、rs7990916 C＞T、rs2366152 A＞G、rs7958904 G＞C、rs4759314 A＞G、rs920778 T＞C/G＞A、rs1899663 C＞A、rs1899663 G＞T、rs12826786 C＞T等）及其12个共显性模型，涉及1908例CRC患者和2156例对照。结果显示，无论是单个位点还是总体分析，均未观察到与CRC风险的显著关联（图2）。合并分析的结果显示，总体OR为0.90（95% CI：0.75~1.09），并且存在中到高度的异质性（I²=74.2%）。敏感性分析表明，逐一剔除研究后，合并OR和95% CI的变化不大，提示分析结果具有较好的稳定性。Egger检验的P值为0.126，未发现显著的发表偏倚。
3. rs1899663 G＞T：提示“种族特异性”信号的关键位点
在所有HOTAIR位点中，rs1899663 G＞T是最受关注的位点。本Meta分析纳入了rs1899663 G＞T的6个共显性模型、3个优势模型、2个隐性模型及2个超显性模型，总计761例CRC患者和709例对照，分别来自亚洲和非亚洲人群。总体分析结果表明，隐性模型和超显性模型均未显示与CRC的显著相关性（OR分别为0.77，95% CI：0.31~1.92，I²=82.9%，OR为0.68，95% CI：0.45~1.02，I²=31.1%）。然而，按种族分层分析发现，rs1899663 G＞T的共显性和优势模型在亚洲人群中与CRC呈正相关，而在非亚洲人群中则呈负相关（图3）。尽管95% CI较宽且未达到传统的统计学显著性，但这一“种族差异”的趋势提示了rs1899663 G＞T基因型可能对CRC风险的影响具有种族特异性
4. 小等位基因频率（MAF）与人群遗传学差异
为了进一步解释在不同人群中观察到的结果差异，本研究还整合了1000 Genomes项目中HOTAIR多态性位点的小等位基因频率（MAF）数据。分析结果显示，rs4759314 G等位基因在东亚人群中较为常见（MAF约为18%~25%），但在非洲人群中较为罕见（＜5%）。rs7990916 T等位基因在欧洲人群中更为常见，而rs1899663 G等位基因在东亚人群中的频率约为70%~80%，而在欧洲人群中G/T的分布相对接近。非洲人群的数据相对较少，但研究表明该等位基因在该人群中的分布趋势与东亚和欧洲人群明显不同。以上发现为“同一SNP在不同人群中呈现不同风险方向”提供了遗传学解释，也表明在解读肿瘤易感SNP时必须充分考虑人群背景的影响。
5. 敏感性分析与发表偏倚
针对总体多态性分析及rs1899663 G＞T各遗传模型，本研究进行了敏感性分析：逐一排除任一研究后，合并OR及95% CI未发生本质性变化，说明结果相对稳健。Egger检验提示共显性与优势模型均未发现显著发表偏倚，结合纳入研究NOS评分较高，本Meta分析的统计结论具备一定可靠性。
结论与讨论
本Meta分析表明，HOTAIR基因多态性与结直肠癌（CRC）之间的关系较为复杂。总体来看，大部分HOTAIR多态性位点（如rs944289、rs7990916、rs2366152等）未显示与CRC发生的显著关联。然而，针对rs1899663 G＞T位点的种族分层分析揭示，这一基因型可能在不同人群中发挥不同作用。在亚洲人群中，rs1899663 G＞T基因型与CRC风险呈正相关，而在非亚洲人群中则表现为负相关。这种种族差异可能与遗传背景和MAF的不同分布密切相关。
尽管现有的单个研究和Meta分析未能显示HOTAIR多态性在CRC中的一致性效应，但这些发现仍提示了HOTAIR作为CRC遗传易感性标志物的潜力，尤其是考虑到不同种族和人群的遗传差异。未来的研究应着重于扩大样本量，进行多中心的病例对照研究，探索基因-环境交互作用以及多位点联合效应，从而进一步明确HOTAIR基因多态性在CRC发生中的作用机制和临床应用价值。
1. Wang K, Chen Q, et. al. Association of Long Non-coding RNA HOTAIR Polymorphisms with Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. Biomarkers. 2025 Nov 13:1-15.
审批编号：CN-174164 有效期：2027-4-12
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