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李娟教授：六年随访数据证实泽布替尼在RR CLLSLL中的持续获益与稳定安全性——ALPINE研究LTE1长期分析解读

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种常见于老年人群的惰性B细胞恶性肿瘤。对于复发/难治（R/R）患者，治疗策略长期依赖于靶向药物的持续抑制。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世显著改变了CLL/SLL的治疗格局，并已成为R/R患者的标准治疗选择。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其对BTK靶点更强的特异性与抑制活性，在Ⅲ期ALPINE研究中已证实其在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面相较于一代BTK抑制剂具有统计学及临床优效性，且安全性更佳^[1]。为进一步验证其长期疗效与安全性，ALPINE研究后续开展了长期延伸研究LTE1（NCT04170283）。近期，LTE1研究公布了最新数据，长达6年的随访结果进一步证实了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中持续的临床获益^[2]。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院李娟教授对研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

六年长期随访数据：泽布替尼疗效持续深化，安全性保持稳定

ALPINE研究是一项头对头设计的Ⅲ期临床试验，已证实泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中相较于一代BTK抑制剂的优效性。LTE1作为其长期延伸研究，纳入来自ALPINE研究泽布替尼组和一代BTK抑制剂组中符合条件且自愿继续参与的患者。在泽布替尼组中，患者可继续接受泽布替尼治疗（维持ALPINE研究中的最终剂量），或仅接受生存随访。本项事后分析聚焦于ALPINE研究中泽布替尼治疗组的327例患者，整合了其在ALPINE研究及LTE1研究中的长期随访数据，旨在全面评估泽布替尼的长期疗效、缓解深度变化及安全性特征。

研究中，疗效评估每6个月进行一次，研究者可根据临床常规进行再分期扫描，疾病进展需经确认；安全性评估每3个月进行一次，治疗相关不良事件（TEAEs）依据NCI-CTCAE v5.0标准分级。主要疗效终点为PFS，次要疗效终点包括完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率、总生存期（OS）等，安全性终点涵盖各类不良事件的发生率、严重程度及持续时间。

基线特征：覆盖高危人群，临床代表性良好

ALPINE研究泽布替尼治疗组共纳入327例患者，其中324例接受治疗，中位年龄67.0岁（范围35~90岁），既往治疗中位线数为1线（平均1.7线，范围1~6线），13.8%的患者伴有17p缺失（del(17p)）这一高危遗传学异常。整体基线特征与临床中R/R CLL/SLL患者的真实情况高度契合，涵盖不同年龄、治疗史及高危因素人群，为研究结果的临床外推提供了可靠依据。

疗效：六年随访中位PFS达52.5个月，高危人群亦显著获益

截至2025年4月1日，患者自ALPINE研究随机化起的中位随访时间（ALPINE+LTE1）达54.2个月（范围0.1~73.5个月），最长随访时间达73.5个月（近6年）。长期随访数据显示，泽布替尼疗效持续稳定且缓解深度不断提升。

全人群中位PFS达52.5个月，60个月PFS率为47.3%（经COVID-19相关死亡调整后为50.4%），提示超过半数患者可实现5年以上无进展生存，疗效持久性显著。对于存在del(17p)高危因素的患者，中位PFS仍达49.9个月，60个月PFS率为38.2%（调整后为40.5%），与全人群疗效相近，挑战了del(17p)患者预后不佳的传统认知，为高危R/R CLL/SLL患者带来了长期生存希望。

缓解深度持续提升是本次长期随访的另一重要发现。CR/CRi率由ALPINE研究结束时的11.6%进一步上升至12.8%（95%CI：9.4~17.0）。其中4例既往评估为部分缓解（PR）的患者在进入LTE1研究后成功达到CR/CRi（3例CR，1例CRi），提示随着治疗时间的延长，部分患者可实现从部分缓解至完全缓解的进阶，进一步证实了泽布替尼的深度抗肿瘤活性。

安全性：长期治疗毒性谱稳定，未见新发安全性信号

泽布替尼的长期安全性特征与既往报道一致，未见新发安全性信号，耐受性良好。324例患者的中位治疗暴露时间为52.5个月（范围0.39~73.4个月），其中79.9%（259例）的患者治疗时长≥24个月，del(17p)人群的中位治疗暴露时间为40.7个月（范围0.39~73.4个月），长期治疗依从性较高。

不良事件方面，60.2%（195例）的患者发生严重不良事件（SAEs），79%（259例）出现≥3级AE，治疗相关≥3级AE发生率为42.3%（137例），20.4%的患者因AE停药。致命性TEAEs发生率为14.5%，最常见的死亡原因为感染（9%），与CLL/SLL患者免疫功能低下的疾病背景相关。值得注意的是，del(17p)人群的安全性特征与全人群一致，未出现额外安全风险；随着随访时间延长，各类特殊关注AE的发生率保持稳定，未见累积性毒性增加趋势，证实泽布替尼长期治疗的安全性可控。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授：CLL/SLL作为一种惰性淋巴瘤，其治疗目标已从“短期疾病控制”转向“长期生存获益与生活质量保障”。BTK抑制剂作为R/R CLL/SLL的标准治疗，其长期疗效与安全性始终是临床关注的核心。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过分子结构优化实现了对BTK靶点的高效不可逆抑制，同时显著降低对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响，为其长期治疗的疗效持久性与安全性奠定了结构基础。

ALPINE研究LTE1的6年长期随访数据，为泽布替尼在R/R CLL/SLL中的临床价值提供了强有力的循证支持。从疗效角度看，中位PFS达52.5个月，60个月PFS率接近50%，这一数据不仅显著优于传统化疗方案，也在一定程度上超越了其他BTK抑制剂的长期随访结果，充分验证了泽布替尼强效且持久的抗肿瘤活性。尤其值得关注的是，对于del(17p)这一传统高危人群，泽布替尼仍可实现近50个月的中位PFS，挑战了高危因素与不良预后的强关联，为此类患者提供了新的治疗选择，在临床实践中具有重要意义。此外，CR/CRi率随治疗时间延长持续提升，提示泽布替尼长期治疗有望进一步加深缓解程度，为患者带来更优的生存获益。

安全性方面，泽布替尼长期治疗的毒性谱稳定可控，未见新发安全性信号，≥3级治疗相关AE发生率仅为42.3%，停药率为20.4%。相较于一代BTK抑制剂，其心血管毒性、出血等脱靶效应相关AE发生率更低，长期治疗的耐受性更优。这一优势对于需要长期甚至终身治疗的CLL/SLL患者尤为重要，可在保障疗效的同时，最大限度减少治疗相关毒性对生活质量的影响，提升治疗依从性，为长期疾病控制提供保障。

从临床实践角度出发，该研究的长期随访数据为R/R CLL/SLL的治疗提供了重要启示：其一，泽布替尼可作为R/R CLL/SLL患者（包括del(17p)等高危人群）的优选治疗，其长期疗效与安全性优势显著，可为患者带来持续生存获益；其二，对于接受泽布替尼治疗后达到PR的患者，无需急于调整方案，长期维持治疗有望进一步提升缓解深度，实现CR/CRi；其三，在长期治疗过程中应加强感染预防与监测，尤其是对于免疫功能低下的患者，及时干预感染相关不良事件，有助于降低致命性AE的发生风险。

综上所述，ALPINE研究LTE1长达6年的长期随访数据，充分证实泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有“疗效持久、缓解深化、安全性可控”的三大优势，为其作为R/R CLL/SLL标准治疗方案的地位提供了坚实的长期循证依据。随着临床应用的不断深入，泽布替尼有望进一步重塑R/R CLL/SLL的治疗格局，为更多患者带来长期生存希望，推动CLL/SLL治疗迈向“精准化、长效化、低毒化”的新阶段。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Constantine Tam, Andrzej Mital, Robert Weinkove, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood 2025; 146 (Supplement 1): 2123.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex