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【Nature Cancer】早期PSMA上调可预测疗效，ENZA-p研究亚组分析揭秘高危mCRPC最优治疗选择

04月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

高危转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）预后极差，传统治疗手段有限，患者生存期短且生活质量低下。近年来，前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向治疗与雄激素受体信号通路抑制剂（ARSI）的联合应用，为这类患者带来了新的治疗希望，但临床中仍存在部分患者对治疗应答不佳的问题，缺乏有效的疗效预测生物标志物。
本文分享的这项随机2期ENZA-p试验亚组研究发表于肿瘤领域顶级期刊NATURE CANCER（IF=28.5）。核心探索了早期PSMA上调对高危mCRPC患者接受恩扎卢胺（enzalutamide）单药或联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗应答的预测价值；同时分析了PSMA表达动态变化与患者临床结局的关联，为高危mCRPC患者的个性化治疗选择、疗效监测及预后评估提供了重要的临床依据。

高危mCRPC治疗瓶颈与精准预测需求

恩扎卢胺是mCRPC一线标准治疗，可强效抑制肿瘤进展，但高危患者单药疗效有限、易出现耐药。PSMA是前列腺癌特异性靶点，新型放射性配体疗法¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617在mCRPC中已展现出优异的抗肿瘤效果，对ARSI耐药患者同样获益明确。
既往研究提示PSMA表达与治疗应答、预后密切相关，但早期PSMA上调能否预测恩扎卢胺±¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617的疗效，目前仍不清楚。
为此，ENZA‑p随机2期试验亚组研究专门对此进行探索，以期为高危mCRPC精准治疗提供关键依据。

研究设计

本研究为随机、开放标签、2期临床试验的亚组分析，入组人群为PSMA PET/CT检查提示至少1处可测量病灶且PSMA表达阳性（肿瘤/肝脏摄取比≥2）的高危mCRPC患者。
研究将患者随机分为两组：恩扎卢胺单药组（ENZA组）和恩扎卢胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组（ENZA+RLT组），两组患者均持续接受恩扎卢胺治疗（160 mg，每日1次口服），ENZA+RLT组额外接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗（每6周1次，共4个周期，每次剂量根据体重调整为7.4 GBq）。
主要研究终点：早期PSMA上调对治疗应答（PSA应答率、影像学无进展生存期）的预测价值。

早期PSMA上调是高危mCRPC患者治疗的独立不良预测因素

患者分别在基线（治疗前）、治疗6周（第1次¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗后，ENZA组为单纯恩扎卢胺治疗6周）进行PSMAPET/CT检查，评估PSMA表达变化；每12周进行PSA检测及影像学评估，监测疾病进展。早期PSMA上调定义为：治疗6周时，PSMAPET/CT提示肿瘤病灶的PSMA摄取较基线升高≥20%。

1.早期PSMA上调与PSA应答的关联：

PSMA非上调组患者的PSA应答率（PSA水平较基线下降≥50%）显著高于上调组：整体PSA应答率分别为68.3%（56/82）、35.7%（15/42）（P＜0.001）；其中ENZA组中，非上调组PSA应答率为57.1%（20/35），上调组为25.0%（7/28）（P=0.008）；ENZA+RLT组中，非上调组PSA应答率为78.7%（37/47），上调组为50.0%（7/14）（P=0.042）。提示早期PSMA上调与PSA应答不佳显著相关，且无论是否联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617，这一关联均存在。

2.早期PSMA上调与生存数据的关联：

影像学无进展生存期（rPFS）：PSMA非上调组中位rPFS为14.2个月（95%CI：12.5~15.9），显著长于上调组的6.8个月（95%CI：5.3~8.3）（P＜0.001）；亚组分析显示，ENZA组中，非上调组中位rPFS为11.5个月（95%CI：9.8~13.2），上调组为5.6个月（95%CI：4.1~7.1）（P＜0.001）；ENZA+RLT组中，非上调组中位rPFS为16.8个月（95%CI：14.9~18.7），上调组为8.9个月（95%CI：7.2~10.6）（P＜0.001）。

图1 ENZA组和ENZA+RLT组的影像学无进展生存期

总生存期（OS）：PSMA非上调组中位OS为25.3个月（95%CI：23.1~27.5），显著长于上调组的15.7个月（95%CI：13.4~18.0）（P＜0.001）；亚组分析显示，ENZA组中，非上调组中位OS为22.1个月（95%CI：19.8~24.4），上调组为14.3个月（95%CI：11.9~16.7）（P=0.002）；ENZA+RLT组中，非上调组中位OS为28.5个月（95%CI：25.8~31.2），上调组为17.9个月（95%CI：15.2~20.6）（P=0.003）。
此外，PSMA上调幅度与疗效呈负相关：上调幅度越大，PSA应答率越低，rPFS和OS越短（P均＜0.05）。

图2 ENZA组和ENZA+RLT组的总生存期

3.不同治疗组的疗效差异及PSMA上调的影响

整体人群中，恩扎卢胺联合¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617治疗显著优于单药恩扎卢胺，中位rPFS、中位OS及PSA应答率均更具优势。
进一步分类显示：在PSMA非上调的患者中，联合治疗的生存获益尤为突出；而在PSMA早期上调的患者中，联合治疗与单药治疗的疗效无明显差异。这提示，早期PSMA上调可能会抵消¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617带来的联合治疗获益。

两组治疗方案耐受性良好，无未知不良反应发生，且PSMA上调组与非上调组不良反应发生率无显著差异。

总结

本研究通过ENZA-p试验亚组分析，明确了早期PSMA上调是高危mCRPC患者接受恩扎卢胺±¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的独立不良预测因素，可有效预测患者的PSA应答不佳、影像学无进展生存期缩短及总生存期降低；同时发现，早期PSMA上调可能削弱¹⁷⁷Lu-PSMA-617与恩扎卢胺的联合治疗获益，而PSMA非上调患者更能从联合治疗中获得生存优势。
该研究为高危mCRPC患者的个性化治疗提供了重要的生物标志物支撑，临床中可通过治疗6周时的PSMAPET/CT监测，识别出早期PSMA上调的高危患者，及时调整治疗策略（如更换治疗方案、增加联合治疗手段），以改善患者预后；后续可进一步探索PSMA上调的分子机制，以及针对PSMA上调患者的优化治疗方案，为高危mCRPC患者提供更精准的治疗选择。^[1]

参考文献

EmmettL,SwihaM,PapaN,etal.PredictivevalueofearlyPSMAupregulationfortheresponsetoenzalutamide ± 177Lu-PSMA-617inpoor-risk,metastatic,castration-resistantprostatecancer:substudyoftherandomized,phase2ENZA-ptrial.NatCancer.PublishedonlineApril15,2026.doi:10.1038/s43018-026-01140-3.

责任编辑：肿瘤资讯-DWJ
排版编辑：肿瘤资讯-DWJ

04月28日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

高危转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）预后极差，传统治疗手段有限，患者生存期短且生活质量低下。