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靶点前瞻｜LGR5：下一代抗癌疗法的“潜力靶点”

04月17日

来源：药研网

近日，《Trends in Cancer》刊发了关于LGR5在肿瘤生物学中作用的最新综述。该研究由UTHealth Houston及MD Anderson癌症中心学者共同完成，重点阐述了LGR5如何驱动肿瘤的可塑性及治疗耐药性，并进一步探讨了靶向LGR5的前沿治疗策略。研究指出， LGR5不仅作为肿瘤干细胞的关键标志物，更是驱动肿瘤可塑性和治疗失败的重要调控节点。 ^[1]

LGR5简介

富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5）是一种A类视紫质样G蛋白偶联受体（GPCR），它不仅是公认的干性标志物，在癌症进展和治疗耐药性方面也显现出日益重要的作用。

LGR5最初被鉴定为孤儿受体，其结构由七个跨膜区、一个包含17个亮氨酸富集重复序列的大型细胞外区（ECD）以及一个细胞内C端尾部组成。

在正常生理状态下，LGR5是沿胃肠道分布的隐窝基底柱状细胞（CBC）的标志物，这些肠道干细胞（ISCs）具有高度增殖能力，能够分化为肠绒毛中的各种分化细胞类型。进一步研究发现，LGR5同样标记一类特殊的肿瘤细胞——癌症干样细胞 （cancer stem-like cells, CSCs）。CSCs是肿瘤内的一小部分细胞群，具有无限的自我更新和增殖能力，并能够生成肿瘤中的多种细胞类型，是驱动肿瘤发生、进展和复发的核心群体。 ^[1–3]

LGR5的信号调控机制

Wnt/β-catenin信号

LGR5的核心功能是通过结合R-spondin配体增强Wnt/β-链蛋白信号传导，该通路参与肿瘤发生，并在调节生理过程（包括胚胎发育、干性和组织稳态）中起关键作用。

图2.LGR5定义了肠道干细胞，其在稳态和组织再生中起重要作用

不同于传统GPCR，LGR5不依赖G蛋白或β-arrestin转导信号。尽管其与RNF43/ZNRF3的相互作用存在争议，但研究表明LGR5能直接与Wnt受体复合物（Fzd/LRP）结合。在RSPO与Wnt配体共存时，这种相互作用显著增强，从而强力激活下游信号。

图3.LGR5增强Wnt/β-链蛋白和粘附信号通路

细胞黏附调控的新功能

除Wnt信号外，LGR5还能调节细胞-细胞黏附，这对干细胞的适应性及驱动癌细胞的可塑性具有重要意义。

LGR5阳性CSCs表现出表型可塑性，即在不同表型状态之间进行可逆转换的能力。这种可塑性使得癌细胞能够响应化疗或靶向治疗（如EGFR/KRAS/MAPK抑制剂），在LGR5+和LGR5-状态之间相互转化，从而导致治疗耐药。LGR5通过调节黏附信号，在维持干细胞稳态和促进肿瘤细胞适应环境变化中发挥关键作用。

持续内吞：功能调控与治疗潜力的关键

LGR5的一个显著特性是其持续的、快速的组成型内吞和溶酶体降解能力，这一过程依赖于网格蛋白和动力蛋白，且在缺乏RSPOs和β-arrestin的情况下发生。研究发现，C端尾部的缺失会抑制LGR5的内吞和转换，同时增加基础及RSPO1诱导的Wnt/β-catenin活性。

这表明内吞作用可能不是LGR5增强该通路所必需的，而是作为一种负反馈机制来微调信号活性。此外，这种高效的内吞特性使其成为ADC的理想靶点，因为药物可以通过受体介导的内吞作用进入细胞，为靶向治疗提供了新策略。

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靶向LGR5的治疗策略

当前，靶向LGR5的疗法涵盖抗体偶联药物（ADC）、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体及联合治疗等多种策略。这些创新疗法的涌现，不仅展现了其在癌症治疗中的广阔前景，更充分印证了LGR5作为多种恶性肿瘤关键治疗靶点的核心地位。

全球在研LGR5靶向药物

Petosemtamab

去年9月，Genmab以总额80亿美元完成对Merus的收购，核心收获是后者处于III期临床的LGR5/EGFR双抗Petosemtamab——这款已被FDA授予突破性疗法认定的药物，正成为Genmab晚期管线的关键布局。

Genmab之所以愿意为一项临床资产支付高达80亿美元的溢价，根本原因在于其靶点LGR5所蕴含的颠覆性潜力。

Petosemtamab 是一款 EGFR×LGR5 双特异性抗体（ADCC增强），有望成为头颈部癌症领域 “首个且最优”的疗法。其作用机制亮点是，结合肿瘤细胞后，EGFR会通过LGR5/E3泛素连接酶的方式被降解；另外识别并结合 LGR5 阳性干细胞，且不干扰 R-spondin（配体）的结合与信号传导，从而避免对正常 LGR5 阳性干细胞产生影响。

在ASCO 2025公布的头颈癌II期数据中，联合PD-1治疗的ORR高达60%，6个月OS率93% 。该药已获FDA两个突破性疗法认定，正在开展III期试验，或将成为头颈癌治疗的新标准。目前， Petosemtamab针对头颈部鳞癌的一线治疗与二线/三线治疗，已同步推进两项III期临床试验 ，预计今年公布其中一项或两项试验的中期顶线数据。

Genmab方面表示，若临床结果符合预期且顺利获得监管批准，该药物有望在2027年实现首次上市。此外，Genmab 还计划扩大 petosemtamab 的研发范围并加快研发进度，探索将其用于更早线治疗的可能性。

总结

LGR5已从传统的干细胞标志物，跃升为驱动实体瘤复发、转移及耐药的核心调控节点，被视为下一代抗癌疗法的“潜力靶点”。

参考文献

[1]High, P. C., Cappellino, M. G., Blackburn, T. A., & Carmon, K. S. (2026). LGR5: from stem cell marker to therapeutic target. Trends in Cancer. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2026.02.006
[2]Identification and cloning of an orphan G protein-coupled receptor of the glycoprotein hormone receptor subfamily Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 247:266-270
[3]Characterization of two LGR genes homologous to gonadotropin and thyrotropin receptors with extracellular leucine-rich repeats and a G protein-coupled, seven-transmembrane region Mol. Endocrinol. 1998; 12:1830-1845
[4]https://www.genmab.com/antibody-science/pipeline
[5]Genmab to Acquire Merus, Expanding Late-Stage Pipeline and Accelerating into a Wholly Owned Model - Genmab A/S

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