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Nature | 徐淼/刘建军/翟巍巍/刘中华团队合作揭示高危EB病毒与宿主HLA互作塑造华南鼻咽癌高发格局

04月17日

来源：BioArt

为什么EB病毒几乎人人感染，鼻咽癌却在华南等少数地区高发？这个困扰科学界几十年的问题，或许不能简单归因于“高危EB病毒更危险”或“华南人群具有遗传易感性”。

2026年4月15日，中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员、新加坡基因组所刘建军教授、中科院动物所翟巍巍教授、哥伦比亚大学刘中华教授等合作在 Nature 发表论文 EBV strain interacts with host HLA to drive nasopharyngeal carcinoma risk 。该研究围绕鼻咽癌区域高发这一关键科学问题，开展宿主—EB病毒双基因组互作扫描，发现高危EB病毒与宿主HLA-A基因之间的关键互作决定鼻咽癌发病风险，并揭示二者通过影响抗原呈递和T细胞免疫识别，调控个体对高危病毒免疫控制能力的分子机制。在特定病毒和宿主风险因素组合下，鼻咽癌发病风险可显著升高约17倍。

鼻咽癌又称“广东癌”，是最具地域特征的恶性肿瘤。华南地区（广东、广西、香港）仅占全球约2%的人口，却承担了全球超过40%的新发病例。这一现象长期以来困扰着科学界。

它的核心病因并不神秘。几乎所有高发区的鼻咽癌肿瘤组织中，都能检测到EB病毒，也就是Epstein–Barr virus，简称EBV。问题在于，EBV并不是一种罕见病毒。相反，它在人群中极其普遍，大多数成年人都感染过它，并且终生携带。既然大家都感染，为什么鼻咽癌发病却集中在华南？

过去很长时间里，研究者主要沿着两条路径寻找答案。

一条路是看“人” —— 华南人群是否有某种特殊的遗传背景，使他们更容易发病？另一条路是看“病毒” —— 当地流行的EBV是否并不普通，而是某种具有更强致瘤潜能的高危亚型？

这两条路径都抓住了一部分事实，但是仍未把问题讲完。

早年的研究已经发现，一些宿主遗传因素和环境暴露会影响鼻咽癌风险，但大多数只能把风险提高1到3倍，远不足以解释华南这样明显的聚集性高发 ^【1】。此后，研究团队进一步锁定了一种鼻咽癌高危EBV亚型BALF2-CCT ^【2】。该亚型可使鼻咽癌风险增加约7倍，且其地理分布与鼻咽癌高发区高度一致：在华南携带率高，约35-40% ；而在中国北方低于5%，在欧美几乎没有。

这一发现的意义在于，它第一次从病毒层面解释了鼻咽癌在华南高发的关键一环：这并不只是“人群遗传”的问题，病毒本身也有差别。

但问题并未到此结束。

如果高危病毒如此重要，为什么华南有那么多人携带它，最终真正进展为鼻咽癌的却仍然只是少数？换句话说，高危病毒显然不是全部答案。它像是把火种带到了人群里，但谁真正会被点燃，可能还取决于另一个关键环节：宿主免疫系统能否识别并控制住它。

也正是在这里，这项发表在 Nature 的新研究把故事向前推进了一大步【3】。研究者发现， 鼻咽癌风险最高的情况，并不是“只有高危病毒”，也不是“只有特定 HLA易感基因”，而是两者刚好碰在一起。也就是说，决定风险的不是病毒单独有多危险，而是这个病毒，落在了怎样的宿主HLA免疫背景里。

更具体地说，研究把关键互作定位到了宿主HLA-A*11:01等位基因与EBV的一个变异位点85841A>G。

HLA分子可以理解为免疫系统的“展示台”。病毒蛋白被切割成小片段后，需要由HLA分子呈递给T细胞，T细胞才能识别“哪些细胞被感染了”，并进一步清除感染细胞。这个过程如果顺畅，免疫系统就更可能控制病毒；如果不顺畅，病毒则可能获得更多持续活动和再激活的机会。

研究发现，EBV的这一高危变异会改变EBNA3B蛋白上的一个关键抗原表位，并进一步影响该病毒肽能否被HLA-A*11:01有效呈递。对宿主而言，这几乎就是能否有效识别并控制高危EBV的一道分水岭。对于HLA-A*11:01携带者而言，这个高危病毒肽能够被有效呈递，相应的T细胞也就更容易识别并控制高危EBV；相比之下，在缺乏HLA-A*11:01的宿主中，这个关键病毒肽难以被有效呈递，免疫系统就更容易忽略被感染的细胞。

打个直观的比方：有些人的免疫系统手中握有一把更合适的“钥匙”，可以把高危病毒暴露出来；但另一些人没有这把钥匙，高危病毒就更容易在体内逃过免疫识别。结果就是，同样感染高危EBV，携带HLA-A*11:01的宿主更可能把它控制住；而缺乏这一保护性等位基因的宿主对高危病毒控制能力更弱，因此走向更高鼻咽癌风险。

这种“病毒—宿主” 易感因素互作产生了显著的放大效应。研究显示，在感染高危EBV且缺乏保护性HLA-A*11:01的人群中，鼻咽癌风险相较基线可升高约17倍。这类双重风险因素携带者在华南地区并非少数，约占当地人群的17% ，因此在华南人群中构成了巨大的疾病负担。

这也是这项工作的关键意义所在。它不是简单地又找到了一个风险因素，而是把一个长期谜题说清楚了：为什么同样是EBV感染，人与人之间结局会如此不同？宿主遗传因素和高危病毒如何协同决定鼻咽癌风险？

答案并不只是“病毒强”或者“宿主携带哪个易感基因”。真正关键的是，两者是否形成了一个在相互作用下显著放大发病风险的危险组合。

这也让鼻咽癌高发的区域性特征，看起来不再那么神秘。研究进一步追溯发现，这种高危EBV并非最近才出现的，而是在约4000年前由中国南北方EBV谱系在华南发生重组形成^【4】，并且表现出很强的适应性优势，随后在华南扩散开来。更重要的是，高危病毒在华南富集，而与之互作的HLA-A背景也在华南富集。于是，高危EBV和宿主HLA背景之间的互作，成为塑造华南人群鼻咽癌风险格局的关键因素。

这项发现还有一个重要的意义：它把鼻咽癌预防往前推了一步。

如果我们已经知道，哪种病毒更危险，哪类宿主更容易在感染后走向癌变，那么问题就不再只是“怎么治”，而开始变成“能不能提前识别谁更危险”。这意味着，高危人群分层和定期监测将更有针对性，从而为早诊早治提供更清楚的依据；同时，围绕高危病毒亚型和易感人群的预防性疫苗策略，也第一次有了更明确的靶点和方向。国内的多个研究团队致力于开发EBV疫苗和基于EBV的鼻咽癌早诊方案，希望能使鼻咽癌成为继HPV相关宫颈癌和HBV相关肝癌之后下一个可预防的感染相关肿瘤 ^【5-6】。

当然，遗传和病毒都不是命运判决书。即使携带高危病毒，绝大多数人也不会得鼻咽癌；即使处于易感背景，也不意味着一定发病。科学能做的，是把“高风险”一点点拆开，看清究竟是谁、为什么、在什么条件下，真的更危险，以及哪种生物学过程对风险控制最重要。

它揭示了鼻咽癌并不能简单归因于某一个单独的“元凶”。在疾病发生中，病原体与宿主并不是各自独立地起作用，而是在长期相互作用中，共同塑造个体对高危EBV的免疫控制能力，并最终决定不同个体的发病结局。这也让我们更接近那个困扰已久的问题的答案：

鼻咽癌为什么在华南高发？什么样的宿主对高危EBV致癌更加易感？

——答案就藏在病毒与宿主长期相互作用之中。

中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员、新加坡基因组所刘建军教授、中科院动物所翟巍巍教授、哥伦比亚大学刘中华教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心陈燕洪博士、梁婧彤博士为该论文的共同第一作者。该研究获得福建医科大学叶为民教授、中国医学科学院李贵登教授、上海科技大学李哲教授、西湖大学杨剑教授、中山大学肿瘤防治中心曾木圣、高嵩和曹雨露等教授的宝贵指导。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10416-8

参考文献

1. B ei, J. X. et al. A genome-wide association study of nasopharyngeal carcinoma identifies three new susceptibility loci. Nat Genet 42 , 599-603, doi:10.1038/ng.601 (2010).2. Xu, M. et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein-Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nat Genet 51 , 1131-1136, doi:10.1038/s41588-019-0436-5 (2019).3. Chen, Y. et al. EBV strain interacts with host HLA to drive nasopharyngeal carcinoma risk. Nature , doi:10.1038/s41586-026-10416-8 (2026).4. Zhang, X. et al. Out-of-Africa migration and clonal expansion of a recombinant Epstein-Barr virus drives frequent nasopharyngeal carcinoma in southern China. Natl Sci Rev 12 , nwae438, doi:10.1093/nsr/nwae438 (2024).5. Sun, C. et al. A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB. Nature , doi:10.1038/s41586-026-10192-5 (2026).6. Li, T. et al. Anti-Epstein-Barr Virus BNLF2b for Mass Screening for Nasopharyngeal Cancer. N Engl J Med 389 , 808-819, doi:10.1056/NEJMoa2301496 (2023).

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