间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动基因。自2011年克唑替尼开启ALK阳性NSCLC的靶向治疗以来，新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）陆续问世，全面革新了ALK阳性NSCLC的治疗策略，改善了患者的生存预后。ALK阳性NSCLC正逐步迈入“慢病管理”时代。在此背景下，【肿瘤资讯】特别邀请汕头大学医学院附属肿瘤医院林英城教授，围绕耐药机制的深入理解与治疗序列的科学规划，系统分享其对ALK阳性NSCLC全程管理策略优化路径的见解。
汕头大学医学院附属肿瘤医院
中华医学会肿瘤学会肿瘤内科专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委
CSCO肿瘤支持与康复专家委员会委员
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
广东省医学会肿瘤分会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会副会长
广东省研究型医院学会肿瘤内科专委会副主任委员
广东省临床医学会精准医疗专委会副主任委员
广东抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广东省药学会乳腺癌临床用药指导委员会副主任委员
中国南方肿瘤合作组(CSWOG)常务委员
直面耐药——ALK阳性NSCLC高质量长生存的最大掣肘
林英城教授：ALK阳性NSCLC靶向治疗疗效显著，患者因此获得了长期高质量生存的机会。这一突破不仅使临床治疗面临长期用药与全程管理的新常态，也推动着临床关注焦点从初始治疗疗效，拓展至耐药机制探索、治疗策略优化、长期用药安全性及患者生活质量（QOL）等多方面。
其中，耐药依然是ALK阳性NSCLC治疗中不可避免且最具挑战性的临床困境，严重制约了患者的长期生存获益。那么，如何延缓或避免耐药的发生？耐药出现后临床又该如何抉择？目前，我国已有多种ALK抑制剂陆续获批上市，ALK阳性NSCLC的治疗选择日益丰富。这既为临床医生提供了更多有力的“武器”，也提出了更高的要求：即在初始治疗阶段，如何为患者规划一条最长的“无耐药生存之路”？又如何精准把握耐药机制，实现提前干预？
主动干预——ALK阳性NSCLC从深度缓解到局部巩固的管理新路径
林英城教授：既往临床策略多是在耐药发生后再行处理，而如今我们需要主动干预。首先，在患者初始治疗阶段，选择能够带来更长无进展生存期（PFS）和更深肿瘤缓解的药物至关重要。以布格替尼为例，其疗效已获得临床广泛认可。该药具有快速强效的缩瘤能力，能够显著降低肿瘤负荷、实现深度缓解，从而为延缓耐药构筑起第一道防线。ALTA-1L研究结果显示，布格替尼治疗组中56%的患者达到深度缓解（肿瘤缩小达到76%～100%）[1,2]；且数据表明，达到深度缓解的患者较未达到者展现出更优的生存获益[1]。这一良好的系统控制，为患者的长期预后奠定了基础。
其次，需重视多学科综合治疗的作用。当患者经系统治疗达到一定缓解深度后，需及时进行局部治疗干预。对此，BRIGHTSTAR研究前瞻性地探索了“诱导+巩固”的优化策略，评估了布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗（LCT）的临床价值。该研究纳入的34例患者中，82%的患者存在3个以上的肿瘤病灶，41%的患者伴有脑转移[3]。经布格替尼诱导治疗8周后，患者的疾病控制率（DCR）高达100%，客观缓解率（ORR）达79%（n=27）[3]。在此基础上，94%（32/34）的患者接受了LCT，包括放疗（n=27）、手术（n=3）及手术联合放疗（n=2）[3]。这种“药物诱导+局部巩固”的模式显著提升了缓解深度，将影像学部分缓解（PR）转化为更持久的疾病控制，使患者的中位PFS长达66个月（图1）[3]。这一结果为进一步延缓ALK-TKI耐药提供了全新思路，也为局晚期及晚期不可切除患者带来了新的治疗希望。
此外，布格替尼的一线治疗还为后续序贯治疗保留了充足空间。耐药后序贯多种ALK-TKIs，患者的中位PFS2可达74.7个月[4]。在耐药管理中，临床建议积极进行再活检，以明确组织学诊断及基因变异类型，从而精准指导二线药物的选择。同时，面对耐药机制的复杂化和治疗手段的多样化，必须高度重视多学科团队（MDT）协作，涵盖肿瘤内科、呼吸内科、胸外科、放疗科、化疗科、病理科、影像科及心理支持等多个科室，构建全方位的诊疗体系，结合患者具体情况制定个体化综合治疗方案，方能真正实现患者生存获益的最大化。
科学决策——ALK阳性NSCLC耐药后的治疗选择
林英城教授：尽管ALK-TKI耐药在临床上不可避免，但经过数十年的深入研究，临床对耐药机制有了更深刻的认识，并探索出多种克服耐药的策略。目前研究显示，ALK-TKI耐药的产生机制复杂多样，主要分为原发性耐药与继发性耐药[5]，临床可根据不同耐药机制采取相应的治疗策略。然而，肿瘤的异质性进一步增加了克服耐药的难度；与此同时，针对ALK或相关耐药途径的新药不断涌现，ALK-TKI适应症也在持续拓展，使得临床决策日趋复杂。对于耐药后局部进展的患者，可采用局部治疗手段；而系统治疗则需依据耐药基因类型等因素制定差异化策略。
在众多ALK-TKIs中，布格替尼展现出了独特的ALK抑制谱，其对17种ALK耐药通路突变显示了抑制活性[6]，且对包括 G1202R、L1196M及I1171N在内的常见ALK继发突变均具有良好的抑制作用[7]。在临床实践中，布格替尼的这种广谱抑制活性也得到了充分验证。在已报道的多项临床病例及J-ALTA、ALTA-2等研究中，对于ALK-TKI经治后出现L1196Q、L1196M、G1202R、V1180L、G1269A、I1171S、I1171N等不同ALK耐药突变患者，布格替尼均展现出了有效的疾病控制能力[8-12]。
这也折射出更广泛的临床现状：虽然新一代ALK-TKI已成为全球广泛使用的一线标准方案，但患者在一线TKI治疗失败后，后续治疗策略的选择仍是亟待解决的关键临床问题。2022年ASCO披露了J-ALTA研究的最终分析，该研究难治性扩展队列共纳入了47例经阿来替尼±克唑替尼治疗的患者，其中74%的患者仅接受过阿来替尼治疗，26%的患者接受过克唑替尼+阿来替尼治疗。IRC评估的中位PFS达到7.3个月（95%CI：3.7-12.9）， ORR为34%（95%CI：21%～49%），DCR为79%（95%CI：64%～89%），中位OS达28.4个月（95% CI：16.2～NR）[13]。前瞻性观察性WJOG11919L/ABRAID研究中，队列A共纳入102例可评估疗效的患者。阿来替尼治疗后序贯布格替尼的中位PFS为6.51个月；无论是否存在ALK耐药突变（包括G1202R），布格替尼均显示出疗效，且安全性特征与既往报告一致，未增加其毒副作用[14]。对于克唑替尼经治的ALK阳性NSCLC患者，布格替尼同样展现出持久的疗效和可控的安全性。在ALTA 1/2期研究中，中位随访27.7个月，B组（布格替尼180mg/d，7天90mg/d导入）经独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS达16.7个月[15]。此外，真实世界数据显示，在先前使用克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼治疗失败的患者，布格替尼的中位治疗持续时间亦可达到7.5个月~10.3个月[16]。
更重要的是，布格替尼不仅具备确切的疗效，更拥有良好的安全性特征。一项评估多种 ALK-TKI一线治疗安全性的 Meta 分析显示，布格替尼1~5级不良事件的累积排名曲线下面积最小，提示其药物毒性较低[17]。优异的安全性确保了患者能够足量、足疗程地坚持治疗，避免了因不耐受而减量或中断治疗带来的耐药风险，从而真正实现了疗效与安全性的双重获益，为ALK阳性NSCLC患者的全程管理提供了坚实保障。
小结
现阶段，晚期NSCLC的诊疗策略正逐步整合精准医学、联合治疗与全程管理三大理念。临床策略也从单纯的“等待耐药后处理”转向“主动延缓耐药发生”与“耐药后精准决策” 并重的双重管理模式。其中，靶向治疗与局部治疗的联合策略，为延缓ALK-TKI耐药、延长有效治疗时间提供了新的可行路径。而在患者全程管理过程中，MDT协作不可或缺。汇聚多学科智慧，制定个体化方案，方能真正实现疗效提升与患者生活质量改善的双重目标。
1. Camidge DR, et al. Association of Depth of Target Lesion Response to Brigatinib With Outcomes in Patients With ALK Inhibitor-Naive ALK+ NSCLC in ALTA-1L. ASCO 2022 9072.
2. Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12)2091-2108.
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5.Poei D, Ali S, Ye S, Hsu R. ALK inhibitors in cancer: mechanisms of resistance and therapeutic management strategies. Cancer Drug Resist. 2024;7:20. Published 2024 May 23. doi:10.20517/cdr.2024.25
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13. Yoshida T, et al. Cancer Sci. 2023;114(9):3698-3707
14. Prospective observational study of brigatinib after alectinib in ALK-positive, non-small cell lung cancer: Efficacy and biomarker analyses from cohort A of the WJOG11919L/ABRAID trial. 2025 ESMO, 1845MO.
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