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【中国好声音】突破免疫耐药困境！吴一龙教授等领衔登顶Nature Medicine，Gotistobart单药显著延长晚期肺鳞癌OS

04月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年3月27日，国际顶级医学期刊Nature Medicine在线发表了全球多中心、随机、开放标签的III期PRESERVE-003研究的Stage 1结果。该研究由广东省人民医院吴一龙教授等国际顶尖学者共同领衔完成。研究证实，对于既往接受过PD-(L)1抑制剂及含铂化疗后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，新型pH敏感性抗CTLA-4抗体Gotistobart单药相较于标准多西他赛化疗，可带来具有临床意义的显著总生存期（OS）获益，将死亡风险大幅降低54%。在晚期肺鳞癌后线治疗手段极度匮乏的今天，这一重磅研究成果不仅打破了长期以来的疗效瓶颈，更为这部分预后极差的患者提供了一种高效、持久且安全的“免化疗”全新治疗选择。

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图1 研究发表Nature Medicine

临床痛点：免疫耐药后肺鳞癌治疗亟待破局

晚期sqNSCLC的预后通常比非鳞癌更差。对于无可用靶向驱动基因突变的患者，以PD-(L)1抑制剂为基础的免疫联合化疗或序贯治疗是标准一线方案。然而，患者不可避免地会面临疾病进展，一旦对免疫和化疗产生双重耐药，后线治疗的选择极其有限。二十多年来，多西他赛（联合或不联合雷莫芦单抗）依然是标准的后线治疗方案。但多西他赛疗效具有局限性，在PD-(L)1耐药的sqNSCLC患者中，中位生存期仅徘徊在8.0至9.4个月之间，且常伴随明显的毒副反应。多项探索靶向联合免疫或ADC药物在这一阶段的研究均未能证实相较于多西他赛的OS优势。

Gotistobart（BNT316/ONC-392）是一种新型、靶向CTLA-4的调节性T细胞（Treg）清除抗体。与传统的抗CTLA-4抗体不同，Gotistobart具有独特的酸性pH敏感机制，能够避免抗体-CTLA-4复合物在溶酶体中降解。这一机制使其在保留细胞表面高密度CTLA-4分子的同时，能够更特异、更高效地清除肿瘤微环境中的Treg细胞，从而在发挥强大抗肿瘤免疫活性的同时，降低免疫相关不良事件（irAEs）的发生风险。

研究设计：聚焦免疫耐药sqNSCLC

PRESERVE-003研究是一项两阶段的随机、开放标签、阳性对照III期临床试验。本次发表的Stage 1重点聚焦了转移性sqNSCLC队列的疗效与安全性。该队列共纳入87例既往免疫/化疗耐药的sqNSCLC患者，并按1:1的比例随机分配至两组：

Gotistobart组（n=45）：接受Gotistobart单药治疗（维持剂量6 mg/kg，前两次提供10 mg/kg的负荷剂量，每3周一次）
多西他赛组（n=42）：接受多西他赛治疗（75 mg/m²，每3周一次）

该研究主要终点为OS，次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及安全性。

疗效数据：OS获益翻倍，长尾效应显著

PRESERVE-003研究（Stage 1）的数据展示了Gotistobart在sqNSCLC患者中压倒性的生存优势：

总生存期（OS）实现深度突破：在中位随访14.5个月时，Gotistobart组的中位OS尚未达到（95% CI 9.3-NE），而多西他赛组中位OS为10.0个月（95% CI 6.2-11.9）。Gotistobart单药将患者的死亡风险显著降低了54%（HR=0.46，95% CI 0.25-0.84，名义P=0.0102）。值得关注的是，Gotistobart组的12个月OS率达到了63.1%，是多西他赛组（30.3%）的两倍以上，体现了极佳的长期生存获益。

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图2 OS数据

肿瘤缓解（ORR）与持续时间（DoR）更为优异：Gotistobart组的确认ORR为20.0%，远高于多西他赛组的4.8% 。同时，在产生应答的患者中，Gotistobart组的中位缓解持续时间（DoR）高达11.0个月，相较于多西他赛组的3.8个月呈现出极具临床价值的持久性。
无进展生存期（PFS）展现免疫治疗长尾效应：尽管两组的中位PFS表现相似（Gotistobart组2.4个月 vs 多西他赛组2.6个月），但Gotistobart依然显示出改善疾病控制的趋势（HR=0.69）。更重要的是，PFS曲线的尾部清晰地展现了免疫治疗特有的优势：Gotistobart组的12个月PFS率达到了25.2%，而多西他赛组在此时间点降至0%。

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图3 PFS数据

安全性分析：耐受性良好，未出现新的安全信号

在安全性方面，Gotistobart单药的整体安全性可控，且表现出与常规免疫检查点抑制剂一致的安全特征。

Gotistobart组与多西他赛组的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，分别为42.2%和48.8% 。
Gotistobart组最常见的TRAE为腹泻（28.9%）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28.9%），而多西他赛组最常见的是贫血（36.6%）和中性粒细胞计数降低（24.4%）。
研究中未发生与Gotistobart相关的致死性TRAE。Gotistobart的免疫相关不良事件可通过标准的剂量调整及皮质类固醇进行有效管理。

总结

在晚期sqNSCLC二/三线治疗屡屡受挫的背景下，PRESERVE-003研究第一阶段的结果具有里程碑式的指导意义。Gotistobart不仅在免疫和化疗双耐药的困难人群中取得了前所未有的OS获益，且展示了优秀的长期生存转化能力和可控的安全性。我们期待正在进行的PRESERVE-003第二阶段关键性试验能够进一步夯实这一结论，推动Gotistobart早日成为晚期肺鳞癌临床实践的新标准。

参考文献

Cho BC, Balaraman R, Chen HJ, et al. Gotistobart or docetaxel in metastatic squamous non-small cell lung cancer: stage 1 of the randomized phase 3 PRESERVE-003 trial. Nat Med. 2026 Mar 27. doi: 10.1038/s41591-026-04323-8. Epub ahead of print. PMID: 41896648

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

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