原发性肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）在中国常见高发，发病和死亡人数均占全球40%以上。随着以免疫治疗为主导的联合方案重塑晚期HCC一线治疗的策略[1]，双免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案以其深层的免疫重塑机制和显著的“长拖尾”生存获益，成为备受关注的治疗优选。在国际多中心III期临床试验（CheckMate 9DW研究）中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）的中位总生存时间（mOS）达23.7个月、中位缓解持续时间（mDOR）长达34.3个月和4年OS率高达31%[2]；而在另一重磅的III期试验（HIMALAYA研究）中，度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗（STRIDE方案）的6年OS率达到了17.1%[3]。因此，双免方案的高缓解率和持久缓解的优势业已得到充分验证。然而，双免方案在中国肝癌一线的临床应用时间还比较短，对于其引起的免疫相关不良反应（irAE）的识别与管理经验仍在积累之中。为此，【肿瘤资讯】特邀国际著名的肝胆胰肿瘤专家、中国临床肿瘤学会（CSCO）创始人之一和指导委员会主任委员、浙江钱塘高等研究院的秦叔逵教授进行深度访谈，从肝癌免疫治疗的全局视角出发，为一线工作的临床医师及广大患者解读晚期肝癌免疫治疗进展、双免方案的安全性管理要点，希望助力我国晚期肝癌免疫治疗水平的提升。
浙江钱塘高等研究院钱塘学者兼临床医学研究所所长
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长，教授、主任医师
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会主任委员
北京CSCO基金会监事长
国家药品监督管理局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
HCC一线治疗格局全面革新，
免疫重塑驱动持久缓解，
双免方案以长拖尾效应脱颖而出
秦叔逵教授：原发性肝癌，包括HCC、胆管细胞癌（ICC）和混合型肝癌，在全球范围内都是常见的恶性肿瘤，在中国尤为高发。中国的人口仅占全球的19%，但是中国肝癌的年发病人数和死亡人数均超过了全球的40%；同时，中国的肝癌与欧美及日本的肝癌相比具有高度的异质性，因此我们要学习借鉴国际先进经验，但是绝不能生搬硬套，照本宣科，必须走出一条具有中国特色的诊疗道路。可喜的是，近年来，尤其是2015年起国家实施“健康中国”宏伟战略目标以来，肝癌的诊断、治疗和研究已经发生翻天覆地的变化，进步显著。
过去，HCC患者如果无法接受手术或局部治疗（包括肝动脉介入、理化消融等），或在手术及局部治疗后出现复发转移，其自然生存期仅为3个月左右，可以说是“以天来计算生存时间”。整个社会谈癌色变，谈起肝癌更是恐惧，称之为“癌中之王”。
如今，晚期HCC的治疗已经取得了巨大的进步，主要源于抗肿瘤药物系统治疗（全身治疗）的突破。从2006年索拉非尼开辟了分子靶向治疗时代，到2010年含奥沙利铂的系统化疗，再经历长达十年的沉寂探索后，2017年多纳非尼等一系列创新的靶向药物终于相继问世；而最为突出的重要进展来自免疫治疗，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，所谓的“O”药和“K”药，先后获得了美国食品药品监督管理局（FDA）附条件批准，可用于二线治疗晚期肝细胞癌，迎来了全新的时代。近10年来，免疫治疗的研究如火如荼，临床应用日益广泛。当前，以免疫治疗为主导的联合方案业已成为一线标准治疗，因此HCC患者的客观疗效、生存时间和生存质量均获得了大幅度的提升，且安全可控。
目前，在我国获得国家药监局（NMPA）批准的HCC一线治疗免疫联合方案主要分为三大类：
第一类是ICI联合大分子抗血管生成药物，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物等。
第二类是ICI联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾方案）、派安普利单抗联合安罗替尼（双安方案）等。
第三类是双ICI联合方案，主要是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）和度伐利尤单抗联合曲麦利尤单抗（STRIDE方案）[1]。
上述联合方案均已在大型III期研究中获得阳性结果，积累了高级别的循证医学证据，极大地丰富了HCC一线治疗的选择，并且从根本上改变了整体治疗格局与临床结局。
从作用机制而言，双免方案通过同时阻断PD-1（或PD-L1）和CTLA-4两条关键的免疫抑制通路，从免疫递呈细胞激活的启动阶段到杀伤肿瘤细胞效应的维持阶段，双重增强抗肿瘤免疫应答。特别值得强调的是，CTLA-4单抗除了在免疫启动阶段发挥重要作用之外，还能抑制调节性T细胞（Treg）等免疫抑制细胞的功能，同时可以增强效应性T细胞的活性。支撑双免方案的两项大型国际多中心的III期关键性临床研究——CheckMate 9DW研究与HIMALAYA研究已经分别印证了双免方案在HCC一线治疗中的客观疗效和生存获益，尤其是展现出显著的持久缓解特征。其中，CheckMate 9DW研究中O+Y方案的mOS长达23.7个月，且该数据来自中期分析，未来有可能会进一步延长；而mDOR长达34.3个月，且许多患者即便停药后仍然保持着持久的抗肿瘤反应。2026年1月ASCO GI大会上，新公布的4年OS率达到31%[2]（图1）。HIMALAYA研究中，5年随访STRIDE方案的OS率达19.4%，6年随访OS率仍然达到17.1%[3]（图2），其生存曲线呈现出清晰的“长拖尾”特征。上述一系列的重要数据充分表明，双免方案能够通过深层的免疫重塑，实现持久的免疫记忆效应，并在临床上转化为高缓解率和切实的生存获益。
当然，在临床上选择双免方案时，除了有效性之外，安全性亦是重要的考量维度。双免方案的不良反应以免疫介导的不良事件（imAE）为主要特征，与靶免方案、靶向和化疗方案的毒性谱有着明显的不同；尤其是在我国，大多数HCC患者存在基础肝病，包括慢性乙型肝炎、肝硬化、肝功能异常以及相关并发症，这对于鉴别诊断患者的肝损表现是基础肝病抑或肿瘤病灶本身引起的，还是免疫相关不良反应（irAE）的肝毒性（免疫性肝炎）提出了明显的挑战。因此，在应用双免方案时，需要筛选合适的患者，之前进行全面评估，且在应用过程中动态观察，即临床医师需要高度重视，系统提升irAE的预防和管理能力，方能充分发挥免疫治疗的临床价值，实现患者的生存获益。
靶免与双免：
两类方案的不良反应谱各具特征，
知己知彼方能有的放矢、精准管理
秦叔逵教授：靶免方案（分子靶向药物联合ICI）与双免方案（两种ICI联合）的不良反应谱各有不同、各具特点，对其深入了解，有助于临床医师进行针对性的监测和科学管理。
首先，靶免方案的不良反应在相当程度上受到抗血管生成药物的影响，包括大分子的贝伐珠单抗和小分子的TKI。从IMbrave150、ORIENT-32和HEPATORCH研究到CARES-310及APOLLO等重要III期研究，根据已发表的数据来看，高血压是最常见的不良反应之一，此外，还包括手足皮肤反应、蛋白尿、腹泻、血小板减少以及肝脏转氨酶升高等[4-7]。在应用含贝伐珠单抗的方案时，需要特别关注出血风险——肝癌患者本身就存在门静脉高压，肝脏对血管活性物质灭活功能受损，以及肝脏里4种凝血因子II、VII、IX、X合成亦存在障碍，因此治疗前需要进行充分检查，如大便隐血试验，必要时进行胃镜筛查，以评估食管胃底静脉曲张情况，及时防范出血事件的发生。靶免联合方案中也会引发irAE，在不同研究中其发生时间、发生率、严重程度、治疗及转归都存在一定差异。针对靶向药物的剂量调整，包括减量、暂停或延长给药间隔等，是管理其相关不良反应的重要手段，这些均要个体化处理，即因人而异（case by case）。必须强调：临床医师不仅要认真学习和掌握关键性临床研究的数据，更要在临床实践中不断积累经验，总结提高，争取能够融会贯通，举一反三。
双免方案的不良反应谱则是以irAE为主。比如，在CheckMate 9DW研究中，O+Y方案组3-4级治疗相关不良事件（TRAE）的总体发生率为41%，而对照组仑伐替尼/索拉非尼的发生率也有42%，两组之间并无明显差异[2]；其中3-4级irAE的发生率为28%，约29%的患者需使用大剂量糖皮质激素进行治疗[8]。在HIMALAYA研究中，对于全球队列及中国扩展队列的汇总分析显示，STRIDE方案的3-4级TRAE的发生率为26.3%，任意级别irAE的发生率为33.9%，需要使用大剂量糖皮质激素治疗的约为18%[3]；但在长达6年的随访中，并未观察到新的安全性信号或新的TRAE。
双免方案的irAE主要表现为免疫性皮肤损害（最为常见），其次为免疫性肝炎、免疫性肺炎、甲状腺炎以及免疫性结肠炎（相对少见的类型）。双免方案还可能引发免疫性心肌炎和脑炎，虽然发生率比较低，但是后果严重，必须引起足够的重视，及时处理。当然，双免方案治疗中，不会出现高血压、蛋白尿、手足综合征等抗血管生成药物相关毒性，出血事件的发生率也非常低；如果有出血的话，通常认为主要与基础肝病及肿瘤本身进展有关，因此治疗前无需进行严格的出血风险筛查。
需要说明的是，上述数据主要来源于不同的临床研究，各项研究在入排标准、纳入人群、对照组设置、安全性评估标准及随访时长等方面均存在差异，不宜简单进行跨研究数值头对头对比，但可以相互借鉴作为参考。在临床实践中，更为重要的是针对所选择的治疗方案，熟悉其不良反应谱的特征，要结合患者的具体情况，有的放矢地进行监测和及时管理。可以说“是药三分毒”，任何药物都不可能完全没有不良反应，临床医师的职责在于将其疗效发挥至最大、将不良反应降至最低，这包括有效的预防和及时的处理，双免联合治疗亦是如此。
双免irAE管理的核心原则与实践策略：
早识别、早干预、全程管控、分级处理
秦叔逵教授：目前认为双免治疗疗效确切，因此更需重视安全性管理，尤其是irAE的防治；其核心原则可以概括为“早识别、早干预、全程管控、分级处理”。
从循证医学证据来看，双免方案的irAE经过规范化管理后，整体上可控。CheckMate 9DW研究中，O+Y方案的常见irAE（如皮疹、免疫性肝炎、腹泻等），在及时、恰当的处理后大多数可以获得缓解。HIMALAYA研究中，双免治疗常见irAE为甲状腺功能减退/亢进、腹泻/结肠炎、肝炎及皮疹，一般较轻，而历时6年长期随访并未观察到新的严重TRAE或新的安全性信号，进一步印证了双免方案的长期安全性。
在irAE的关注范围方面，肝毒性是肝癌双免治疗中需要特别重视的类型，但是临床上同时应该对免疫性甲状腺功能异常、腹泻/结肠炎、皮疹、垂体炎及肺炎等不同器官系统的irAE保持关注。每一种irAE都有其特定的发生时间和临床特征，我们在后续的系列专题继续教育活动中将逐一进行深入讨论。
早在2017年，中国临床肿瘤学会（CSCO）在ICI（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）进入中国之前，就已率先制定了一系列的专家共识和临床诊疗指南，并且及时更新，旨在帮助临床医师在应用ICI时，高度重视和掌握irAE的处理。例如，在管理流程方面，强调治疗前的基线评估至关重要，需要全面检查肝肾功能、甲状腺功能、血糖、皮质醇等一系列指标。
在我国肝癌人群中，乙肝病毒感染状态和基线病毒载量的确认尤为关键，这也是后续鉴别肝功能异常的病因的重要参照。建议在抗肿瘤治疗中，每次给药前常规复查肝肾功能等关键指标，治疗初期应该适当增加监测频率，并且要做好主动充分的患者教育。
在irAE的处理上，应该遵循分级原则：1级，可继续治疗并密切观察；2级，暂停治疗并考虑口服糖皮质激素；3级，需要住院并口服或静脉应用糖皮质激素；4级，必须永久停用ICI，同时积极救治irAE，采用足量的糖皮质激素治疗，必要时使用其他免疫抑制剂。如果在一周内，irAE没有明显改善，应该考虑尽快调整治疗方案。同时，应倡导多学科协作（MDT），例如，对于免疫性肝炎的处理，可以邀请肿瘤内科、肝病专家、临床免疫学专家和药理专家等共同会诊和讨论商议，形成MDT团队协同管理。
此外，在临床实践中，某些临床医师或患者可能会面临一些问题：
一是如果因为irAE而不得不停药ICI，是否会影响患者的长期生存获益？双免方案在多个瘤种中的研究证据显示，因为irAE停用双免药物的患者，后面仍然会持续有长期的抗肿瘤免疫反应，OS通常不会受到明显的影响，因为免疫治疗一旦起效往往长期起效。
二是使用大剂量糖皮质激素治疗irAE，是否会削弱ICI治疗的抗肿瘤效果？既往曾有这样的说法，但是现有的研究中并未观察到激素治疗会对免疫治疗带来的长期生存产生明显的不利影响。当然，临床情况可能十分复杂，患者的个体情况也千差万别，因此在实际诊疗中仍然需对每位患者的具体情况进行细致观察分析；关键是要在需要干预时果断地采取措施，不可因为顾虑疗效而延误对irAE的处理，要在有效性与安全性之间寻求平衡，首先确保患者生命安全。
寄语临床一线：
从基线评估到MDT协作，
构建双免治疗安全性管理闭环
秦叔逵教授：双免方案为晚期HCC患者带来了具有突破意义的长期生存获益，并且安全性整体可控，这是非常难能可贵的。如前所述，过去肝癌的生存期是“以天为计”，正是有了CheckMate 9DW和HIMALAYA等临床研究，使得肝癌的生存期可以“以年来计”，因此可与肺癌、乳腺癌及结直肠癌的治疗水平和结果相媲美。正是有了上述重磅研究，我们才能去谈论5年生存率，这是巨大的进步。也正是得益于以ICI为主导的治疗进展，特别是双免或靶免联合方案的成功应用，肝癌“癌中之王”的帽子终于被我们甩掉了。CheckMate 9DW和HIMALAYA的长期随访数据一致表明，双免方案能够为HCC患者提供持久稳定的生存改善和独特的长拖尾效应，而且其安全性经过了充分的临床验证，因此整体上讲是“可预测、可监测、可管理，甚至可逆转的”。
具体而言，个人有如下建议与广大同道共享：
第一，重视ICI治疗前的基线评估和患者教育——完整的基线数据是后续鉴别诊断的可靠参照，而充分的患者教育有助于医患协同，以便早期发现、早期处理。
第二，治疗初期应适当加强监测，包括提高监测频率、扩大监测范围，重点关注皮疹、肝功能、甲状腺功能及肺部症状等关键指标的动态变化。
第三，在医院和科室内建立规范的irAE分级处理流程，应该认真学习CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，确保不同级别的irAE处理有章可循，同时注意个体差异，做到原则性与灵活性相结合。
第四，对于中重度或复杂的irAE，应该及时启动MDT，充分发挥内分泌科、皮肤科、消化科/肝病科和呼吸科等各相关专科的力量协同管理，有效控制病情。
第五，始终牢记irAE的发生并不意味着预后变差，某些irAE可以出现在治疗的全程，且与疗效呈正相关，但是规范的管理是保障患者长期获益的必要前提。
基于上述肝癌双免安全性管理的临床需求，后续CSCO还将进一步积极开展继续教育活动，包括对肝毒性、胃肠道毒性、内分泌毒性、皮肤毒性、肺毒性及心脏毒性主题的系列学术培训。我们也将与马军教授等共同更新《irAE管理手册》，帮助广大临床医师更加全面地认识双免治疗的重要价值，同时重视irAE的预防和处理，并且在此基础上实施个体化诊疗，使晚期肝癌患者能够安全地从双免治疗中获得最大化的生存获益，包括生存时间的延长和生活质量的提高。
随着临床研究的不断深入和临床应用经验的持续积累，可能还会遇到各种各样的新问题，但只要我们予以重视，共同努力、仔细观察、及时处理irAE，一定能够逐一克服，为广大肝癌患者带来更好的治疗结局。
[1] CSCO原发性肝癌诊疗指南.
[2] Peter Robert Galle, Bruno Sangro, Thomas Decaens, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI, LBA479.
[3] https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(25)03044-3/fulltext
[4] Ren Z, Xu J, Bai Y, et al; ORIENT-32 study group. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.
[5] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.
[6] Qin S, Gu S, Chan SL, et al; CARES-310 Study Group. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1598-1611.
[7] Zhou J, Bai L, Luo J, et al; APOLLO Study Group. Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (APOLLO): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Jun;26(6):719-731.
[8] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. 2024 ASCO, LBA4008.
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