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前言
MM作为全球第二大常见的血液系统恶性肿瘤，其一线治疗范式在过去三十年间经历了深刻的演变。自1990年代大剂量美法仑联合ASCT确立其在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（TE-NDMM）患者中的基石地位以来，随着PI与免疫调节剂（IMiD）的迭代，以及近年来抗CD38单克隆抗体的广泛应用，TE-NDMM患者的缓解深度与生存期不断得到显著延长。当前，“四药联合”诱导方案（如Dara-VRd或Isa-KRd）正逐步重塑临床实践路径。
然而，创新疗法的涌现亦催生了更为复杂的临床决策探讨。 当强效诱导方案能够促使较高比例的患者获得微小残留病（MRD）阴性时，ASCT的传统地位是否需要重新评估？ 此外，流行病学数据显示，约有20%~30%的初诊患者伴有高危或双重/多重打击HRCA（如伴1q21扩增、del(17p)、t(4;14)等），传统的三药联合骨架（如VRd）在克服其不良预后方面仍存在局限性。临床亟需探索更具疾病控制力的优化骨架。基于此，本期“浆湖共话”将通过多位专家的深度对谈，全面审视ASCT在现代治疗体系中的价值，并聚焦高危群体的靶向优化策略与MRD指导下的治疗路径探讨。
60秒get，李娟教授重点导览
ASCT核心地位延续： 从IFM 2009到FORTE研究一致证实，无论是基础还是强效诱导，序贯ASCT仍是获得长期无进展生存（PFS）获益的基石，两者机制互补。
四药联合深层清除： PERSEUS与GMMG-HD7研究确立了四药联合的深层缓解优势；而ISKIA等研究显示，应用新一代PI可进一步提升高灵敏度MRD阴性率。
高危群体骨架优化： 针对含硼替佐米四药方案在高危群体获益受限的痛点，英国OPTIMUM研究（强化联合）与德国GMMG-CONCEPT研究（卡非佐米替换策略）表明，骨架优化是高危患者的优选策略。
慎行“降阶梯”策略： MASTER研究警示，高危患者即便早期达到MRD阴性，盲目停药仍易导致早期凶险复发，降阶梯需极度谨慎。
正文探讨：
聚焦前沿争议，共探临床真知
01
免疫治疗时代诱导方案的演进
与自体移植的客 观评估
Q1
在以单抗类及新一代PI药物广泛应用的背景下，诱导治疗的缓解深度已得到大幅提升。这种强效诱导方案是否具备替代ASCT巩固治疗的临床依据？
贡铁军 教授
从循证医学的客观维度考量，目前尚无充分的长期生存数据支持强效诱导可以完全替代ASCT。回顾经典的 IFM 2009 [1] 和 DETERMINATION研究 [2] ，VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）联合早期ASCT相比单纯VRd化疗，显著延长了PFS，这奠定了移植的传统地位。而随着药物升级，Francesca Gay教授主导的 FORTE研究 进一步提供了重要支撑：该研究对比了卡非佐米强效组合（KRd）序贯移植（KRd-ASCT）与单纯持续12个周期KRd化疗（KRd12）的疗效差异。
尽管KRd展现出了极强的诱导缓解能力，但长期随访数据显示，KRd-ASCT组的4年PFS率（69%）显著优于KRd12组（56%） [3] 。这一结果客观揭示了，药物效能的提升虽然改善了早期反应率，但ASCT在清除化疗耐药亚克隆、巩固长期生存方面仍具备独立机制。好药与移植并非替代关系，而是互补关系。
高 文 教授
结合分子生物学及肿瘤微环境的动态演变规律来看，单纯依赖靶向或联合化疗较难彻底清除隐匿于骨髓微环境深处的静止期克隆。大剂量美法仑联合ASCT的预处理，能够提供一定程度的非特异性肿瘤细胞杀伤与免疫微环境重塑，这种效应与基于抗CD38单抗或卡非佐米的干预机制形成互补。因此，保留ASCT有助于构筑防止耐药克隆突现的干预防线。
Q2
鉴于ASCT在现阶段的基石作用，在免疫治疗时代，从传统的“三药”向更为前沿的“四药联合”诱导迈进，能否在微小残留病灶（MRD）的清除能力上，触及更深层次的缓解水平？
王晓桃 教授
研究数据对此给出了高度肯定的反馈。将抗CD38单抗加入诱导骨架已成为必然趋势。例如近期重磅发表的 PERSEUS研究 （Dara-VRd）和 GMMG-HD7研究 （Isa-VRd），均证实了在传统VRd基础上联合单抗，能显著加深移植前后的MRD阴性率，巩固了“四药+移植”的一线标准地位 [4,5] 。
在此基础上，如果将治疗骨架进一步升级，例如近期公布的 ISKIA研究
（Phase III）系统比较了Isatuximab联合KRd（Isa-KRd）与标准KRd方案的效能。结果表明，在10 -6
的严苛阈值下，Isa-KRd组在巩固治疗后的MRD阴性率达到了67%，显著高于对照组的48% [6]
。这说明，抗CD38单抗与新一代PI（如卡非佐米）构建的强效四药骨架，能够产生积极的协同效应，正推动MM一线治疗向更深层次的MRD清除水平迈进。
02
应对高危遗传学挑战：
前瞻性研究指引下的骨架优化
Q3
临床数据显示，部分NDMM患者初诊即伴有1q21扩增、del(17p)或t(4;14)等高危细胞遗传学异常（HRCA）。传统的VRd骨架甚至常规四药方案在克服高危因素上是否存在局限？应如何优化其诱导治疗骨架？
王 清 教授
虽然常规四药方案（如Dara-VRd或Isa-VRd）大幅提升了总体人群的疗效，但在大型研究（如GMMG-HD7等）的亚组分析中，我们观察到这些含硼替佐米的方案在伴有高危HRCA的患者中，其生存获益和MRD深度的改善相对受限。因此，针对高危群体亟需进行治疗骨架的“换代（Switch）”。
目前国际上有几项经典的专门针对高危患者的突破性研究。例如英国的 OPTIMUM/MUKnine试验
，该研究采用达雷妥尤单抗联合环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺及地塞米松（Dara-CVRd）的强化五药诱导，在超高危患者中18个月的PFS率依然达到了82% [7]
。另一项则是德国主导的 GMMG-CONCEPT研究
，探索了将硼替佐米替换为新一代PI卡非佐米的策略（Isa-KRd），结果显示其高危患者达到10 -5
级别MRD阴性的比例高达67.7%，36个月PFS率稳定在73% [8]
。这些研究共同确立了：面对高危群体，通过强化联合或采用卡非佐米替换传统PI，是目前强烈推荐的干预策略。
贡铁军 教授
ISKIA研究的亚组分析也对这一临床策略提供了独立的旁证。在对高风险患者的解析中发现，即便是面对伴有双重或多重打击（≥2个HRCA）的患者，Isa-KRd组同样实现了高达62%的 10 -6 MRD阴性率，而单纯KRd组仅为20%（OR 6.3） [2] 。这客观论证了在新药时代，应用卡非佐米作为骨架不仅提升了整体人群的疗效深度，在逆转高危不良预后方面可能有一定获益。
Q4
在高危群体中，部分患者年龄介于65~75岁之间。在制定临床决策时，是否应将高龄属性作为降低诱导强度或排除其接受ASCT资格的单一标准？
高 文 教授
单纯依赖生理年龄进行治疗决策的局限性正日益显现。多项预后模型研究指出：患者的 生理体能（Physiological Fitness）与器官功能储备，相较于纯粹的日历年龄，往往具备更高的预后指导价值。
依托国际骨髓瘤工作组（IMWG）的虚弱评分工具，对于被综合评定为“体适能良好（Fit）”的老年患者，真实世界数据支持其能够从规范的ASCT中获得生存延长。因此，年龄本身并非排除ASCT的单一标准。临床提倡在这类患者中，动态评估耐受性，实施剂量优化的强效骨架以实现深度缩瘤，并在条件允许下稳妥桥接ASCT。
03
结合微小残留病（MRD）评估的
长期管理与理性反思
Q5
随着MRD检测技术的推广，旨在降低治疗长期毒性的“响应适应性策略”备受关注。如果在临床实践中，一位伴有HRCA的患者在接受强效方案诱导后极早达到了MRD阴性，是否有充足的科学依据为其执行“降阶梯”管理（如省略ASCT或提前终止治疗）？
王晓桃 教授
在现阶段的临床实践中，将MRD阴性作为高危患者常规免除移植或提前停药的标准，仍需保持高度谨慎。探讨响应适应性停药的 MASTER研究 对此提供了重要的参考信息。该研究采用Dara-KRd诱导及巩固，并在患者获得连续两次MRD阴性后实施治疗停止。
研究的后续随访结果提示：虽然标危或单打击高危患者在停药后较好地维持了疾病稳定，但 对于伴随≥2个HRCA（极高危群体）的患者，在实施基于MRD的停止治疗后，其早期复发事件显著增加，PFS曲线较早出现下降 [4] 。这一现象客观反映了高危克隆的隐匿性与其强大的增殖潜能，说明现有的MRD检测阈值尚不能完全等同于高危群体的“临床功能性治愈”。因此，对这类患者实施基于早期MRD阴性的降阶梯策略，目前在医学界并未形成广泛共识。
王 清 教授
为了更全面地评估“降阶梯”风险，我们可以结合备受关注的 MIDAS研究 的初步结果来看。该研究的一项重要探索正是：经过强效诱导达到MRD阴性的患者能否安全地省略ASCT。虽然其早期数据显示，强效诱导确实为患者带来了极高的MRD阴性率等优异的近期疗效，但必须着重强调的是， 目前公布的仅仅是短期的疗效评估结果，尚缺乏能够确证其获益的长期生存（PFS和OS）随访数据。 骨髓瘤高危亚群的生物学行为高度复杂，在预防髓外复发及克隆演进方面，维持必要的治疗压力与免疫监视仍是关键的干预手段。因此，在获得成熟的长生存证据之前，即便创新疗法显著提高了MRD阴性转化率，MRD阴性状态仍应主要作为评估治疗深度的指标，而不宜单独作为高危患者贸然缩短标准疗程或豁免移植的唯一凭据。结合MIDAS研究的早期反馈，骨髓瘤高危亚群的生物学行为高度复杂。在预防髓外复发及克隆演进方面，维持必要的治疗压力与免疫监视被认为是关键干预手段。因此，即便创新疗法显著提高了MRD阴性转化率，但MRD阴性状态应作为评估治疗深度的指标，而不宜单独作为高危患者贸然缩短标准疗程的唯一凭据。
总结
Q6
综上各项临床研究数据与探讨，着眼于当前的规范化临床实践，对于NDMM（特别是伴随高危特征的患者）的一线治疗策略，学界的主流推荐倾向如何？
李 娟 教授
综合目前国际领域内的高质量循证医学数据（FORTE、ISKIA、CONCEPT及MASTER研究），我们可以为现代多发性骨髓瘤的一线干预勾勒出更为客观、理性的策略导向：
ASCT在适合移植患者中的基石地位依然稳固。 从评价长期治疗结局的OS与PFS来看，对于经过体适能评估达标的患者群体，ASCT与强效新药的结合依然是构建长期疾病控制防线的重要手段，盲目“降阶梯”不可取。
针对高危生物学特征的骨架优化具有显著的临床意义。 面对高危细胞遗传学特征带来的复发挑战，传统干预的力度需要适度升级。 依托于新一代强效PI卡非佐米为核心构建的联合诱导方案（如Isa-KRd、Dara-KRd），或强化的多药联合方案（如Dara-CVRd），凭借其卓越的克隆控制率与改善高危预后的客观数据，已成为临床针对高危MM患者推荐的重要干预路径之一。
总体而言，在不断完善的免疫治疗时代，“ 以卡非佐米等强效方案为基础的诱导策略 + ASCT的清髓性靶向巩固 + 规范化的长期维持 ”，仍是我们对抗MM复杂生物学特性，进而为患者争取更长生存期与更高生活质量的稳健之策。
本期“浆湖共话”基于临床文献，深度探讨了治疗格局的演进与实践考量。感谢各位专家的严谨解读，我们期待在下期与大家继续分享领域的最新学术进展！
专家简介
李 娟 教授
中山大学一级主任医师、二级教授、博士生导师、中山大学名医、中山大学血液病研究所所长、中山大学附属第一医院血液科主任
专家简介
贡铁军 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所副所长
专家简介
高 文 教授
主任医师、教授、博导
专家简介
王晓桃 教授
教授、主任医师、医学博士、博士研究生导师
专家简介
王 清 教授
医学博士、主任医师、硕士生导师
参考文献
责任编辑：肿瘤资讯—Ashelin
排版编辑：肿瘤资讯—tong
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