在转移性结直肠癌（mCRC）的后线系统治疗中，患者的临床获益通常较为有限。因此，精准筛选潜在获益人群，在药物毒性、生活质量与疗效之间取得最佳平衡，是后线姑息治疗的关键。此前有研究提出，KRAS特定密码子突变可能是曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）的预测性生物标志物。然而，这一结论在当前mCRC后线标准治疗——TAS-102联合贝伐珠单抗（TAS-Bev）中的指导价值尚属未知。
近期，肿瘤学权威期刊Journal of the National Cancer Institute（《美国国家癌症研究所杂志》）发表了一项大型真实世界回顾性队列研究。该研究汇总了MD Anderson癌症中心与Tempus AI数据库的近千例患者数据，全面探讨了KRAS特定密码子突变（尤其是G12和G13）在接受TAS-102单药或TAS-Bev联合治疗的mCRC患者中的生存预测价值[1]。研究结果证实：KRAS-G12突变与TAS-102或TAS-Bev的总生存期（OS）均无显著相关性，彻底推翻了“KRAS-G12突变提示TAS-102获益不佳”的既往假说；同时发现KRAS-G13突变反而可能提示TAS-102单药治疗的预后更差。
为何要在mCRC后线治疗中重新审视KRAS特定密码子突变？
目前，随着SUNLIGHT等多项Ⅲ期临床试验的成功，TAS-102联合贝伐珠单抗（TAS-Bev）已取代TAS-102单药，成为mCRC后线治疗的全新标准。然而，在临床实践中面临着以下挑战与争议：
● 既往研究结论存在争议：此前的真实世界数据及RECOURSE试验的后续分析曾提示，KRAS-G12突变与TAS-102单药治疗缺乏生存获益相关，而KRAS-G13突变则似乎能从TAS-102单药中获得更好的生存改善。
● TAS-Bev联合方案的数据空白：虽然TAS-Bev组合已被确立为新的治疗标准（显著改善中位OS至10.8个月），但KRAS特定密码子突变在这一全新联合方案中是否仍具有预测价值，此前完全未知。
● 小样本研究的局限性：此前的标志物探索多基于较小队列，可能存在统计学偏倚。
为了探明真相，来自MD安德森癌症中心的研究团队联合Tempus AI开展了这项真实世界临床-基因组学分析。
研究设计：依托海量真实世界数据，直击分子标志物临床争议
本研究是一项基于大型患者队列的真实世界、回顾性队列研究。研究合并了来自MD安德森癌症中心（n=176）和Tempus Al数据库（n=770）两个独立队列的数据，以确保结果的稳健性和可重复性。
● 入组人群：共纳入946例在2020年1月至2023年3月期间接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等标准治疗后，接受TAS-102单药或TAS-Bev联合治疗的mCRC患者。其中57.8%存在KRAS突变（G12突变占39.4%，G13突变占9.8%）。
● 检测与分组：通过肿瘤组织基因分型确定KRAS/NRAS/BRAF的突变状态，并明确具体的密码子（Codon）变异类型，排除了同时携带多种RAS/RAF突变的患者。729例（77.1%）接受TAS-102单药治疗，217例（22.9%）接受TAS-Bev联合治疗。
● 研究终点：总生存期（OS），并重点对比KRAS-G12、KRAS-G13、其他RAS/RAF突变及野生型（wt）患者在不同治疗策略下的生存差异。
核心结果：打破既往认知，特定突变未能精准分层生存获益
1. 总体生存获益确认：TAS-Bev显著优于单药
在946例合并队列中，57.8%的患者携带KRAS突变（其中G12密码子突变占39.4%，G13占9.8%）。总体生存分析显示，TAS-Bev组的中位OS（8.67个月）显著优于TAS-102单药组（6.67个月）（HR 0.78，95% CI 0.66-0.93，P=0.005），这在真实世界中再次印证了联合治疗的生存优势。
2. TAS-102单药组：KRAS-G12并非不良预后指标，G13反而是“劣效”信号
在接受TAS-102单药治疗的患者中，研究得出了与以往文献完全相悖的结果：
● G12突变无影响：KRAS-G12突变患者的中位OS（6.67个月）与非G12突变/野生型患者（6.57个月）相比，无显著统计学差异（HR=0.94，P=0.441）。这直接反驳了“G12突变是TAS-102疗效不佳的生物标志物”这一既往观点。
● G13突变提示预后不良：与既往认为G13突变能改善生存的结论相反，本研究发现携带KRAS-G13变异的患者结局更差。其与非G13突变患者相比，死亡风险显著增加（中位OS：5.80个月 vs 7.3个月，HR 1.3，95% CI 1.02-1.69，P=0.045）。
3. TAS-Bev联合组：KRAS突变状态失去预测效能
在接受TAS-Bev联合治疗的队列（n=217）中，联合贝伐珠单抗整体提升了患者的生存期（相比单药显著延长），但特定突变未能区分获益人群：
● G12突变无影响：KRAS-G12突变患者（中位OS 8.20个月）与非G12突变患者（中位OS 8.88个月）的生存期无显著差异（HR=1.235，P=0.188）。
● G13突变趋势不佳：KRAS-G13突变患者表现出生存期缩短的趋势（中位OS 5.79个月 vs 非G13患者的9.03个月），但未达到严格的统计学显著性（HR=0.602，P=0.072）。
讨论与启示
●真实世界数据纠正临床认知偏倚，避免过度筛选
本研究有力反驳了此前关于“KRAS-G12突变预测TAS-102疗效不佳”的观点。研究者指出，既往得出相反结论的研究（如Van de Haar等人的研究）中，RAS野生型患者的中位OS长达11.3个月（异常偏高），这可能是导致对比产生偏差的原因。本研究通过大样本交叉对比证实，KRAS-G12突变并不是TAS-102或TAS-Bev疗效不佳的预测标志物。
●临床实践的直接指导
无论患者是否携带KRAS-G12或G13突变，均不应作为拒绝TAS-Bev标准联合治疗的绝对标准。贝伐珠单抗的加入整体改善了人群的生存，可能在一定程度上抹平了某些特定的分子变异带来的微弱影响。
●呼唤更动态、更深度的生物标志物
正如研究团队指出的，单纯依赖某一静态的靶点密码子突变来预测晚期复杂后线治疗的获益显得过于单薄。未来，可能需要结合前序治疗的耐药演变机制，甚至引入纵向的ctDNA动态监测，才能真正实现mCRC后线的精准排兵布阵。
总结
这项覆盖近千例患者的双队列大规模真实世界研究，澄清了mCRC后线治疗领域的重大标志物争议。研究明确指出，KRAS-G12突变既不影响TAS-102单药的生存，也不影响TAS-Bev联合方案的疗效；而KRAS-G13突变甚至可能与单药治疗的较差结局相关。在有更确凿的临床证据出现之前，不应将KRAS特定密码子突变作为TAS-102或TAS-Bev治疗的临床常规筛选指标。
[1]. Maddalena G, van der Pol Y, Villarreal OE, et al. Impact of KRAS codon-specific mutations on survival in metastatic CRC on trifluridine-tipiracil with/without bevacizumab. J Natl Cancer Inst. Published online December 27, 2025. doi:10.1093/jnci/djaf385
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