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黄振倩教授：新一代“双靶”方案为初治CLL/SLL带来深度缓解与安全性优化——BGB-11417-101研究最新数据解读

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗已全面进入靶向时代。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂的联合应用，作为一种限时（固定疗程）、无化疗的治疗策略，在临床上展现出了良好的应用前景。然而，第一代联合方案在微小残留病（MRD）阴性率的进一步提升以及肿瘤溶解综合征（TLS）等毒性管理方面，仍存在优化的空间。

索托克拉（BGB-11417）是一种新一代高选择性BCL-2抑制剂，相较于维奈克拉，其具有更强的药理活性、更短的半衰期且无药物蓄积倾向。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，在多项全球Ⅲ期研究中已证实其在疗效和心血管安全性方面的优势。近期，评估索托克拉联合泽布替尼一线治疗B细胞恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅰb期临床研究（BGB-11417-101，NCT04277637）公布了针对初治CLL/SLL患者队列的长随访数据，相关成果发表于《Blood》杂志的学术会议摘要中^[1]。

【肿瘤资讯】特邀广州医科大学附属第一医院黄振倩教授对该研究的最新数据进行深度解读。

临床数据：新一代联合方案在初治人群中展现极高MRD阴性率与良好的耐受性

BGB-11417-101是一项正在进行的剂量递增与扩展研究。本次更新的数据聚焦于接受索托克拉联合泽布替尼治疗的初治（TN）CLL/SLL患者。治疗策略为先给予泽布替尼单药导入8至12周，随后加入索托克拉（160 mg或320 mg，每日一次）并进行剂量递增至目标剂量。联合治疗的计划最长疗程为96周（24个周期）。截至2024年5月16日，共有137例初治患者被纳入160 mg队列（51例）和320 mg队列（86例）。患者的中位年龄为62岁，基线期具有较多高危特征：29%的患者经评估具有高TLS风险，61%的患者IGHV呈未突变状态，14%的患者伴有TP53突变或del(17p)。中位随访时间达到了27.2个月。

在疗效评估方面，该联合方案展现出了显著的抗肿瘤活性。在135例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到了100%。其中，160 mg和320 mg队列的完全缓解或伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CR/CRi）率分别达到了47%和50%。在临床更为关注的微小残留病（MRD）指标上，两个剂量组在整体治疗期间的最佳外周血uMRD4（即检测不到MRD，阈值为<0.01%）率高达94%（127/135），且所有达到uMRD4的患者均未出现MRD状态的逆转。随着治疗的推进，在联合治疗第96周时，94%（83/88）的患者实现了uMRD4，其中53%的患者成功达到了方案预设的停药标准而终止治疗。特别是在320 mg队列中，联合治疗第24、48和96周时的最佳uMRD4率分别达到了81%、92%和98%，显示出缓解深度的持续加深。在无进展生存（PFS）方面，目前仅观察到1例患者（160 mg组）出现疾病进展（Richter转化），而320 mg队列尚未发生任何PFS事件^[1]。

在安全性方面，新一代双靶点联合方案的整体耐受性良好。绝大多数患者（78%）的停药原因为按方案计划的常规停药，仅有少数患者因治疗相关不良事件（TEAE）而终止联合治疗。最常见的任何级别TEAE包括中性粒细胞减少（42%）、COVID-19（39%）、挫伤（39%）和腹泻（30%）。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（27%）。值得特别关注的是，在包含近三成高TLS风险患者的队列中，全组未发生任何临床或实验室标准的肿瘤溶解综合征（TLS），且未出现导致死亡的TEAE^[1]。

专家点评

黄振倩教授

主任医师硕士研究生导师博士后合作导师

中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员

广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员

广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授点评:
对于需要治疗的初治CLL/SLL患者，目前的治疗理念正逐步向“限时（固定疗程）、深度缓解”转变。BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂的“双口服、无化疗”策略是实现这一目标的重要路径。虽然第一代药物（如伊布替尼联合维奈克拉）的临床研究已经证实了该策略的可行性，但在真实世界应用中，BCL-2抑制剂初期导入时的肿瘤溶解综合征（TLS）风险、长期的胃肠道耐受性，以及特定高危患者群体（如TP53异常）中相对有限的长期分子学缓解率，提示我们需要机制更优化的靶向药物组合。

BGB-11417-101研究中关于索托克拉联合泽布替尼的随访数据，为新一代“BTKi+BCL2i”方案的临床应用提供了有力的证据。这一组合被业界寄予厚望，其核心优势在于药物分子设计的革新。索托克拉作为新一代BCL-2抑制剂，不仅对BCL-2的抑制活性更强，而且其半衰期相对较短，不易在体内产生蓄积。这一药代动力学特征在临床上直接转化为极佳的安全性表现：在包含近30%高危TLS患者的137例较大样本队列中，实现了TLS的“零发生”。结合泽布替尼在心血管安全性方面业已证明的优势，这种“新一代+新一代”的组合为患者提供了更为安心的治疗体验，显著降低了因毒副反应导致的停药风险。

从有效性数据来看，该方案展现出了早期、深度的疾病清除能力。100%的客观缓解率和高达94%的最佳外周血uMRD率，在初治CLL/SLL的前瞻性临床研究中是十分罕见的。尤其是在320 mg目标剂量组中，随着治疗周期的延长，第96周时uMRD率达到了98%。这种极高水平的深度分子学缓解不仅出现在总体人群中，同样覆盖了伴有IGHV未突变和TP53异常等传统高危特征的患者。在限时治疗模式下，治疗期内能否达到深度的MRD阴性，是预测停药后疾病能否获得长久无进展生存的最关键生物标志物。该方案如此高的uMRD转化率，意味着绝大多数患者能够充满信心地在规定时间节点安全停药，从而真正实现高质量的“无治疗间歇期”。

综合而言，BGB-11417-101研究的更新数据初步证实，索托克拉联合泽布替尼的一线限时治疗方案在初治CLL/SLL患者中具有“高效诱导深度缓解”与“极低TLS风险”的双重临床优势。这种兼顾了高缓解率与良好耐受性的新型双靶点方案，代表了未来CLL/SLL一线治疗优化的重要发展方向。目前，旨在进一步验证该方案疗效与安全性的全球Ⅲ期注册临床研究（CELESTIAL-TNCLL）正在积极开展中。我们期待未来大规模的随机对照数据能够进一步夯实该方案的循证医学基础，为广大CLL/SLL患者提供更为优化、安全、便捷的一线治愈性策略。

参考文献

[1]Constantine Tam, Mary Ann Anderson, Masa Lasica, et al. Frontline treatment of sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) demonstrates high undetectable minimal residual disease (uMRD) rates with favorable tolerability: Updated data from BGB-11417-101, an ongoing phase 1/1b study. Blood 146 (2025) 3891-3892.

责任编辑：肿瘤资讯-Ashelin
排版编辑：肿瘤资讯-Alex