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医案集萃丨pMMR/PD-L1高表达胰腺癌患者，采用多模态联合治疗策略达CR

03月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对占比大多数的错配修复功能完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）型胰腺癌，因其典型的免疫抑制特征，此类患者通常难以从免疫治疗中获益。近日，Frontiers in Immunology报道了一例pMMR型局部晚期胰腺癌（LAPC）患者，在PD-L1高表达（CPS 30）背景下，接受创新“BRICS”多模态方案（益生菌+放疗+免疫+化疗+抗血管）治疗后，成功实现完全缓解（CR）。本案例提示，pMMR状态并非免疫治疗的绝对排除标准，结合PD-L1评估的多模态协同策略有望重塑肿瘤微环境，为精准免疫治疗提供新路径。

病例介绍

基本资料与诊断

2024年10月，一名65岁女性因持续1个月并向背部放射的上腹部疼痛就诊于我院。其家族史和既往病史无特殊。体检发现上腹部有轻度压痛，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2分。疼痛强度在0~10数字疼痛评估量表（NRS）上评定为4分。

实验室检查显示肿瘤标志物显著升高：癌胚抗原（CEA）为100 ng/mL，糖类抗原19-9（CA19-9）为62228.8 ku/L（图1A，B）。

腹部增强CT扫描显示多发胰腺肿块病变，提示胰腺恶性肿瘤，并浸润至脾动脉、脾静脉及脾脏，同时伴有腹膜后淋巴结转移（图2A），疾病分期为cT4N1M0，III期。活检最终证实了胰腺导管腺癌的诊断。

免疫组化（IHC）显示为pMMR，表现为MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的完整表达。值得注意的是，PD-L1检测（22C3抗体）显示综合阳性评分（CPS）高达30（图1C-H），这意味着尽管处于pMMR状态，其肿瘤微环境仍具有潜在的免疫反应性——这在胰腺癌中是一种罕见的分子表型。

图1（A，B）血清肿瘤标志物水平随时间的变化趋势。（C-H）胰腺病灶的组织病理学和免疫组化（IHC）特征：（C）苏木精-伊红（H&E）染色显示肿瘤形态；（D）免疫组化染色显示 PD-L1 表达；（E-H）DNA错配修复（MMR）蛋白IHC染色显示符合错配修复功能完整（pMMR）状态。（I）大体肿瘤体积（GTV）勾画。红色轮廓勾画原发灶 GTV，黄色箭头指示未接受放射治疗的转移病灶。

治疗方案

考虑到患者为局部晚期疾病，且拒绝手术和标准方案化疗，基于此前一例获得超过7年完全缓解（CR）的晚期胰腺神经内分泌癌病例的成功先例，结合该患者良好的生物标志物特征（pMMR伴高PD-L1 CPS），为其选择了个体化治疗方案。

医疗团队设计了一套多模态治疗策略，旨在启动并增强抗肿瘤免疫。治疗始于针对胰腺原发病灶的立体定向放疗（SBRT），总剂量为24 Gy，分三次完成，以促进免疫原性细胞死亡。作为安全预防措施，放疗靶区局限于胰腺尾部和脾门，特意省略了位于胰腺体部的部分病灶（图1I）。

在完成SBRT 5天后，开始全身治疗，共包括6个21天的周期，具体包括：特瑞普利单抗（240 mg，Q3W）、白蛋白结合型紫杉醇（第1天200 mg，由于发生2级中性粒细胞减少症，从第3周期起减量至100 mg）以及安罗替尼（12 mg，第1~14天）。此外，在整个治疗期间，患者口服双歧杆菌三联活菌制剂（长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌）以调节肠道微生物群（表1）。

表1 诊断和治疗时间线

治疗结果

治疗耐受性良好，仅观察到可控的2级中性粒细胞减少症。

治疗2个周期后，CA19-9和CEA水平分别显著下降至924.3 ku/L和5.56 ng/mL，影像学显示肿瘤明显缩小。疼痛评分从基线4分降至0分（从轻中度疼痛转为无痛）。2025年3月完成6个周期治疗后，肿瘤标志物恢复正常（CA19-9：31.4 ku/L，CEA：2.67 ng/mL），随后CT扫描确认达到CR（RECIST 1.1标准）（图2B、C）。

截至2025年8月18日，患者仍处于完全缓解状态，ECOG评分为0分，连续监测的肿瘤标志物及影像学表现均保持稳定（图1A， B， 2D）。

图2 治疗干预时间轴及影像学变化

病例讨论

本病例为pMMR型胰腺癌的治疗提供了关键的临床洞察，证明了pMMR状态可以与高PD-L1 CPS评分共存。传统观点认为，pMMR/MSS型肿瘤由于肿瘤突变负荷（TMB）低且新抗原生成有限，通常对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应较差。然而，本案例中这例达到CR的局部晚期pMMR胰腺癌患者，挑战了“MMR状态是胰腺癌中ICI疗效决定性预测因子”的观念。本案的一个关键发现是高达30的CPS评分。CPS反映了免疫细胞和肿瘤细胞上的PD-L1表达；高分值意味着肿瘤微环境中存在预先存在但被抑制的抗肿瘤T细胞反应。这表明，无论MMR状态如何，PD-L1表达或可作为胰腺癌中ICI疗效的一个独立且具有潜在主导地位的预测生物标志物。

正如表2所示，仅依靠MSI-H/dMMR状态来指导免疫治疗决策可能存在明显的局限性。胰腺癌的MSI-H/dMMR发生率较低（＜5%），但却表现出广泛的PD-L1 CPS（≥1）阳性率（13.5%~71%）。这种差异表明，如果仅根据MSI-H/dMMR状态进行筛选，大量PD-L1阳性的肿瘤患者可能会被排除在ICIs的潜在获益之外。因此，建议对所有胰腺癌患者进行常规PD-L1表达评估，因为即使在pMMR亚群中，高表达水平的患者仍可能从免疫治疗中获益。

表2 在指南推荐进行MMR/MSI检测的肿瘤类型中，MSI-H/d-MMR与PD-L1（CPS）的发生率

其次，本方案的成功揭示了五种疗法（BRICS）之间协同机制，有效克服了胰腺癌典型的免疫抑制屏障。

以SBRT（放疗）为初始治疗的目的不仅是局部肿瘤减容，同时扮演了“原位疫苗”的角色，通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进肿瘤抗原释放并上调MHC-I表达，促进树突状细胞（DC）成熟，并增强瘤内T细胞浸润，为后续免疫治疗创造“热”环境。白蛋白结合型紫杉醇（化疗）发挥了双重作用，其不仅通过直接细胞毒作用促进抗原释放，还具有免疫调节功能。它能减少免疫抑制细胞MDSCs和Tregs的数量，从而增强PD-1抑制剂的疗效。安罗替尼（抗血管生成）则通过使肿瘤血管正常化来缓解缺氧，重塑免疫微环境，促进效应T细胞的浸润。特瑞普利单抗（免疫）在上述环境被重塑后，进一步增强并维持T细胞的抗肿瘤活性。双歧杆菌（微生物调节）通过调节肠道微生态，可能增强了全身的抗肿瘤免疫反应，印证了特定肠道微生物群能增强ICIs疗效的研究结果。

总体而言，虽然该策略的确切效果仍需进一步研究，但这种多模态方法依次启动了免疫反应（SBRT）、增强了抗原性（化疗）、修复了微环境（抗血管生成药物）并增强了T细胞活性（PD-1抑制剂），形成了连贯的抗肿瘤免疫反应链。

病例小结

本病例报告首次展示了一例pMMR/高CPS分子亚型的LAPC患者，通过非手术治疗达到了CR。这一发现表明，在精准医学的背景下，不应将pMMR 胰腺癌直接归类为不适合免疫治疗的“免疫冷”肿瘤，包括PD-L1评估在内的全面分子亚型分析，以及针对肿瘤微环境量身定制的协同多模态策略，可能为治疗这一极具挑战性的疾病开辟新的途径。

参考文献

Yang S, Shao L, Wu Y, Peng Y, Fan W. Complete response to BRICS in Locally advanced pancreatic cancer (pMMR, CPS 30): a case report. Front Immunol. 2026;17:1743752. Published 2026 Jan 21. doi:10.3389/fimmu.2026.1743752

责任编辑：肿瘤资讯-qtt
排版编辑：肿瘤资讯-as

03月11日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

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孙泽辉

唐山市第三医院 | 肿瘤外科

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武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

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