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Sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗免疫耐药的晚期NSCLC

03月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂耐药后的治疗一直是临床的痛点问题，目前的标准治疗为多西他赛，但疗效非常有限，客观缓解率（ORR）仅15%左右，中位无进展生存期（PFS）仅3-4个月。既往研究发现，对VEGR的阻断可部分逆转异质性免疫微环境，从而复敏免疫治疗。近期发表的一项III期随机对照临床研究却得到阴性结论。

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研究封面

研究背景

免疫检查点抑制剂单药或联合化疗是驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗。尽管部分患者存在持续响应，但仍然会因耐药而导致治疗失败。一旦含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂耐药，患者后续治疗选择有限。当前的标准治疗为多西他赛、培美曲塞或白蛋白紫杉醇（取决于患者的前线治疗）或多西他赛联合抗血管生成药物，但带来的获益非常有限。既往研究发现，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物具有协同作用，对VEGF通路的阻断可部分逆转抑制性免疫微环境，从而复敏免疫治疗。

早期临床试验数据支持这一理论，在一项Ib/II期临床研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期NSCLC且无标准治疗的患者中，24周时的ORR为33%。COSMIC-021研究中，卡博替尼联合阿替利珠单抗的 ORR为19%，显著优于卡博替尼单药的6%。一项II期随机对照临床研究发现，雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗相较标准治疗可显著改善免疫检查点抑制剂耐药晚期NSCLC患者的总生存期（OS），这些数据支持开展III期临床研究，以进一步探索免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物在克服免疫耐药患者中的应用。Sitravatinib是一款口服多靶点抗血管生成药物，其阻断的靶点包括TAM受体，VEGFR2、KIT等，替雷利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，本研究旨在探索两者联合在免疫耐药的NSCLC患者中的疗效及安全性。

研究设计

这是一项开放标签、随机、多中心、III期临床研究，纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，患者既往接受含铂双药化疗及联合PD-1或PD-L1治疗后出现耐药，治疗线数≤2线，PS评分0~1分。符合入组标准的患者按1:1的比例，随机分为Sitravatinib，100mg，口服，每日一次联合替雷利珠单抗200mg，每三周一次，或多西他赛75mg/m2，静脉，每三周一次。

研究基于PD-L1表达水平、组织病理类型、种族进行分层，主要研究终点为OS和独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点包括研究者评估的PFS、ORR等。

主要结果

该研究提前终止。末例患者于2023年12月20日完成访视，共计377例患者完成随机，联合治疗组和多西他赛组分别入组187例和190例患者，两组基线特点均衡可比，鳞癌患者占比分别为51.3%和51.1%，既往接受过两种治疗方案的患者占比分别为24.1%和26.3%。

疗效

数据分析时，联合治疗组和多西他赛组的中位OS随访时间分别为11.7个月和11.4个月，分别有48.7%和42.1%的患者出现死亡事件，中位OS分别为11.5个月和11.4个月，HR=1.02，独立评审委员会评估的中位PFS分别为4.4个月和209个月，HR=0.82；次要研究终点中，研究者评估的中位PFS分别为4.4个月和2.9个月，HR=0.64，独立评审委员会评估的ORR分别为12.3%和12.6%，两组均没有CR出现，DCR分别为69.5%和53.7%。

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疗效数据

安全性

两组全因、任何级别不良反应发生率分别为98.4%和91.5%，3度以上全因、不良反应发生率分别为65.1%和56.5%。两组分别有24.2%和8.5%的患者因不良反应而导致治疗永久终止，严重不良反应发生率分别为44.6%和37.3%。

截屏2026-03-10 14.05.53.png 安全性数据

研究结论

该研究因不佳的风险获益比被提前终止。

研究思考

免疫检查点抑制剂单药或联合化疗是突变阴性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，耐药后的标准治疗为多西他赛单药，但是，多西他赛带来的治疗选择十分有限。因此，对于这部分患者，建立耐药后的标准治疗策略是近年来临床研究的热点。既往研究发现，VEGF通路部分参与免疫检查点抑制剂的耐药，因此，对VEGF的阻断可能部分逆转免疫耐药，从而复敏免疫治疗，这一理论也得到部分小样本临床研究的证实。然而，III期临床研究均遭到阴性结果，除本研究外，既往有三项随机对照临床试验发现，多靶点抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的组合并未给患者带来获益。

LEAP-008研究探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在免疫检查点抑制剂及铂类耐药后的转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。符合入组标准的患者以4:4:1的方式随机分为仑伐替尼20 mg，口服，每日一次联合帕博利珠单抗200 mg，每三周一次，或静脉多西他赛75 mg/m2，每三周一次或仑伐替尼24 mg，口服，每日一次。结果显示，两组中位PFS分别为5.6个月和4.2个月，HR=0.89，P=0.164，中位OS分别为11.3个月和12.0个月，HR=0.98，P=0.434。这一组合策略并未观察到PFS及OS的获益。3度以上治疗相关不良反应发生率分别为55.8%和47.5%。

截屏2026-03-10 14.07.24.png LEAP-008研究OS结果

CONTACT-01研究则探索了PD-L1——阿替利珠单抗联合卡博替尼在这部分患者中的疗效及安全性。联合治疗同样未能给患者带来获益，两组中位OS分别为10.7个月和10.5个月，HR=0.88，P=0.3668，甚至部分亚组支持多西他赛治疗效果更好。PD-L1高表达并未给患者带来更多获益，在PD-L1≥50%的患者中，两组中位OS分别为11.9个月和13.4个月，HR=1.25。

截屏2026-03-10 14.08.30.png CONTACT-01研究的OS

两组中位PFS分别为4.6个月和4.0个月，HR=0.74，1年PFS率分别为14.7%和8.4%；两组ORR分别为11.8%和13.3%，两组3度以上不良反应发生率类似，分别为48.1%和45.5%。SAPPHIRE研究则探索了纳武利尤单抗联合Sitravatinib在这部分患者中的疗效及安全性。联合治疗组的中位OS为12.2个月，虽然在数值上优于多西他赛组的10.6个月，但差异无统计学意义，HR=0.86，P=0.144，两组中位PFS分别为4.4个月和5.4个月，ORR分别为15.6个月和17.2个月，两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为53.0%和66.7%。

截屏2026-03-10 14.09.18.png SAPPHIRE研究OS结果

目前，4项前瞻性临床研究得到的结果均为阴性，明确了免疫检查点抑制剂——包括PD-L1或者PD-1联合多靶点抗血管生成治疗并不能克服免疫患者的耐药，尽管小型前瞻性临床研究得到的结果及数据令人鼓舞，但并未能在III期随机对照临床研究中得以复现。对于突变阴性的晚期NSCLC患者，免疫及含铂双药化疗耐药后的治疗，仍然是临床重大且迫切的需求。

参考文献

DOI：10.1136/bmjonc-2025-000890
DOI：10.1200/JCO.23.02166
DOI：10.1016/j.annonc.2023.10.004

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

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