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CA解密转移性乳腺癌内分泌治疗耐药机制

02月10日

编译：肿瘤资讯

来源：CA:Cancer J Clin

转移性乳腺癌（MBC）是美国乃至全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。尽管治疗取得了显著进展，但MBC患者的预后仍然很差，5年总生存率约为32%。激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性MBC的特点是病程相对较长，但存在个体差异性，且存在显著的瘤间和瘤内异质性。内分泌治疗仍然是治疗的基石，但几乎所有患者最终都会产生耐药性。

发表于CA:Cancer J Clin一篇综述总结了HR阳性/HER2阴性MBC的固有性和获得性耐药的机制。这些耐药改变与临床因素一起协助制定临床决策。本文将从已知的耐药驱动因素及疾病行为的相关调节因子方面，分析HR阳性/HER2阴性MBC内分泌治疗耐药机制。

耐药分类与临床定义

临床上，内分泌治疗耐药可分为原发性（固有性）耐药和继发性（获得性）耐药。

原发性耐药肿瘤的定义为：辅助内分泌治疗开始后2年内复发，或MBC一线内分泌治疗开始后6个月内疾病进展。

继发性耐药肿瘤通常指：辅助治疗2年后复发、完成辅助内分泌治疗后12个月内复发，或MBC内分泌治疗开始后≥6个月进展。

初始治疗后复发时间越长，预后越好，需注意的是，初发转移性病例同样与较好的预后相关。

核心耐药驱动机制

基因组与分子变异

基因组变异是耐药发生的关键驱动力。功能获得性改变（如致癌突变、扩增、融合）和功能缺失性改变（如缺失、移码突变、表观遗传沉默）均参与耐药调控。染色体不稳定性与不良治疗结局相关，部分原因是其会促进致癌基因组异常的发生。肿瘤内异质性和克隆选择会推动肿瘤向更具侵袭性的表型和耐药性演变，这既是持续存在的挑战，也凸显了在疾病进程中采用个体化治疗方案的必要性。

固有耐药的肿瘤细胞一开始就能够逃避内分泌治疗，导致初期治疗反应不佳。较低的雌激素受体（ER）表达和缺乏PR基因（ER依赖性基因）表达是与较短复发时间相关的常见因素。尽管大多数固有耐药性病例可能没有可识别的驱动因子，但与PI3K/AKT/mTOR通路相关的分子变化可以介导耐药性。此外，肿瘤，尤其是在Luminal B和HER2阳性肿瘤中，还可以通过受体酪氨酸激酶介导的交叉信号传导，或通过改变PI3K/AKT/mTOR通路，来激活选择性（非经典）信号通路，导致对内分泌治疗的相对耐药。由NF1基因编码的神经纤维蛋白1负向调控RAS/MAPK通路。内分泌耐药肿瘤和在CDK4/6抑制剂治疗后进展的肿瘤中经常缺失神经纤维蛋白1。此外，ER表达的变化或不同ER剪接变体的存在也可能影响治疗的敏感性。TP53在ER阳性患者中的存在已与较差的预后相关。

获得性耐药是肿瘤最初对内分泌治疗有反应但随后反应欠佳。ESR1基因突变，编码ER，通常在暴露于雌激素剥夺治疗后被检测到。这些突变赋予雌激素受体配体独立的活性，导致内分泌治疗耐药性和肿瘤侵袭性增加，从而需要切换到其他策略来克服耐药。串联突变（多个并发的ESR1突变）进一步增强了ER的持续活性和对内分泌治疗的耐药性。

RB1在调节G1-S期转变中起着核心作用，通过抑制E2F转录因子来控制细胞周期的进入。CDK4/6抑制剂通过维持RB1在活性（低磷酸化）状态并使其与E2F转录因子结合，从而抑制E2F的活性，防止细胞恶性增殖。

RB1的丧失由失活突变或基因沉默引起，导致不受CDK4/6调控的G1-S过渡，使这些抑制剂（以及单独的内分泌治疗）无效。RB1的丧失可作为预测CDK4/6抑制剂原发性和获得性耐药性的生物标志物。新兴的数据表明，肿瘤RB1丧失的患者通常对内分泌/生物疗法产生耐药性，因此可能更早、更明显地从化疗选项中获益，包括抗体-药物偶联物（ADC）。

表1.HR+/HER2-MBC中的基因组异常及其相关靶向治疗

肿瘤微环境（TME）的调控作用

TME在HR阳性/HER2阴性MBC的进展和治疗反应中起着重要作用。癌细胞和基质细胞在TME中的相互作用产生几种驱动肿瘤进展的效应。例如，由基质细胞产生的白细胞介素-6可以激活信号通路（如JAK/STAT、PI3K、RAS、NF-κB通路），从而促进肿瘤细胞的增殖、生存和药物耐药性。肿瘤细胞上表达的PD-L1与T细胞上的程序性死亡蛋白1（PD-1）结合，抑制T细胞的激活和功能，减弱免疫反应，使癌细胞得以不受控制地持续存在。

克隆进化与肿瘤异质性

肿瘤内异质性与克隆选择是耐药持续演化的核心动力。初始治疗的选择压力会推动肿瘤向更具侵袭性的表型进化，而克隆进化在辅助治疗阶段可能已启动，并随后续治疗呈现多轨迹发展。这种动态演化不仅导致耐药机制的复杂性，也凸显了全程个体化治疗的必要性。

耐药机制的临床转化与研究方向

对耐药机制的深入解析为治疗策略优化提供了关键支撑。目前研究仍面临诸多挑战，表观遗传调控、非编码RNA等耐药相关机制尚未完全阐明，多组学整合分析（基因组、转录组、蛋白质组）与动态监测技术（液体活检ctDNA检测）的应用，有望进一步揭示耐药演化规律。HR阳性/HER2阴性MBC的未来治疗仍然依赖于更加个性化的方法。生物标志物的识别、基因组分析以及使用新兴的组合策略（例如将内分泌治疗与免疫治疗或其他新型治疗相结合）可能是克服治疗耐药性和优化治疗策略的关键。

参考文献

Singareeka Raghavendra A,Damodaran S,Barcenas CH,et al.Personalizing therapies over the course of hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer[J].CA:A Cancer Journal for Clinicians,2026,e70055.https://doi.org/10.3322/caac.70055.

责任编辑：肿瘤资讯-Hanna
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna