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寻找最佳平衡点，NSCLC脑转移系统治疗与局部治疗的整合策略

02月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

脑转移（BM）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临的严峻临床挑战，也是导致患者生活质量下降和预后不良的主要原因。流行病学数据显示，肺癌脑转移的发生率在实体瘤中居首位。特别是在驱动基因阳性群体中，脑转移的累积发生率随时间推移显著升高。根据研究数据，不同分子亚型的脑转移发生倾向存在显著差异：ALK阳性与EGFR突变患者的脑转移年发生率分别为0.17与0.16，显著高于野生型患者（0.13）。长期以来，全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科（SRS）是脑转移的标准治疗手段。然而，随着第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）和ALK-TKI（如洛拉替尼）等高颅内透过率药物的问世，治疗范式正在经历从“放疗主导”向“药物优先”的深刻转变。本文将基于Kevin Lee Min Chua教授在2025 ESMO Asia年会的报告，深入探讨在新型系统治疗时代，如何精准把握局部治疗的介入时机，以实现疗效与生活质量的最佳平衡。

范式转移：高颅内活性TKI改变治疗格局

过去十年，NSCLC脑转移的治疗格局发生了根本性逆转。回顾2010年前后的数据，WBRT占据主导地位；而进入2017-2019年，随着TKI药物的迭代，一线单药TKI治疗比例大幅上升。

颅内疗效的突破性进展

新一代TKI药物展现了卓越的颅内控制能力，这使得推迟一线放疗成为可能。多项注册临床研究证实了这一点：

EGFR通路：FLAURA研究显示奥希替尼的中位颅内缓解持续时间（DoR）未达到（NR），颅内客观缓解率（IC-ORR）高达91%。

ALK通路：洛拉替尼在CROWN研究中展现了出色的数据，IC-ORR达到83%，其中完全缓解（CR）率高达71%。这一数据确立了洛拉替尼在ALK+NSCLC脑转移预防与治疗中的标杆地位。

图1.驱动基因阳性药物的颅内活性概览

指南共识的演变

基于上述数据，ASCO-SNO-ASTRO指南推荐：对于EGFR突变或ALK重排的无症状脑转移患者，可首选第二代或第三代TKI治疗。若使用这些药物，局部治疗（放疗）可推迟至颅内进展时介入（证据质量：低；推荐强度：弱）。

精准分层：何时需要“治疗强化”

尽管新一代TKI颅内活性强，但“TKI单药”是否优于“TKI+前期SRS”仍是临床争论的焦点。单纯依赖药物可能面临耐药后的颅内爆发进展，而联合放疗则需权衡神经毒性风险。

总体人群的“减法”：推迟放疗是安全的

为了回答是否需要前期放疗，OUTRUN和LUOSICNS研究进行了汇总分析，对比了“前期SRS+奥希替尼”与“奥希替尼单药”在EGFR突变脑转移患者中的疗效。

颅内PFS（ic-PFS）：汇总分析显示，两组在12个月的ic-PFS无统计学显著差异（SRS组68%vs单药组60%，HR 0.83,95%CI 0.48-1.43）。

结论：在总体人群中，前期加入SRS并未带来显著的统计学获益，这支持了对于大多数无症状患者，单药TKI作为一线治疗的合理性。

图 2.OUTRUN 与 LUOSICNS 研究的汇总分析(ic-PFS).

特定人群的“加法”：寡转移与大病灶的分层获益

“推迟放疗”并不适用于所有患者。基于肿瘤特征的分层治疗显示，以下两类人群可从前期放疗中明确获益：寡转移：对于脑转移病灶较少（通常定义为1-3个）的患者，前期联合SRS显示出了生存优势。根据Wang等的研究数据，联合治疗组在统计学上显著延长了总生存期（Log-rank P=0.026）。这提示对于肿瘤负荷较小的患者，积极的局部干预可能通过彻底清除残留耐药克隆，转化为长期的生存优势。

大病灶：对于病灶较大的患者，单纯TKI可能不足以维持长期控制。TURBO-NSCLC研究（Pike et al.JCO 2024）数据证实，在EGFR/ALK TKI基础上前期联合SRS，可显著延缓颅内进展时间（HR=0.63,P=0.033）并改善局部控制（HR=0.30,P<0.001）。特别是对于≥1cm的病灶，这种联合治疗带来的获益更为显著。

系统强化的新选择：联合化疗

除了加放疗，系统治疗本身的强化也是一种路径。FLAURA2研究展示了另一种可能：对于基线伴CNS转移的EGFR突变患者，奥希替尼联合化疗（铂类/培美曲塞）将中枢神经系统进展风险降低了53%(HR=0.47)。这为那些不适合放疗或需全身控制的高负荷患者提供了除SRS之外的另一种强化手段。

安全性天平：警惕放射性坏死

在决定是否进行“加法”时，安全性是必须权衡的砝码。

认知功能：患者自我报告的认知功能恶化比例在两组间相似（约20%），表明SRS并未显著增加短期认知负担。

放射性坏死（Radiation Necrosis）：SRS组出现了12%的放射性坏死发生率，且Grade≥3的放射性坏死比例为6%。这提示我们在追求局部控制的同时，必须警惕不可逆的神经损伤风险。

图3.特别关注的不良事件（AESI）发生率分析.

无驱动基因突变NSCLC：免疫与放疗的协同

对于无驱动基因突变的NSCLC患者，免疫检查点抑制剂（ICI）是基石。然而，数据提示，仅靠免疫药物可能难以达到如三代TKI那样深度的颅内控制。因此，与驱动基因阳性患者可尝试推迟放疗不同，对于接受免疫治疗的患者，前期联合局部治疗仍然是目前的标准治疗策略，以确保对脑转移病灶的有效控制。

最佳介入时机：同步vs序贯

多项Meta分析及临床研究表明，同步使用SRS与ICI能够产生最佳的协同效应。与单纯SRS相比，同步SRS+ICI显著降低了死亡风险（HR=0.285,P<0.001），这种协同效应在SRS与ICI间隔小于1个月时最为明显。另外，若先进行SRS再序贯ICI，疗效与同步方案相当；而若先进行ICI再延迟SRS，则获益幅度显著降低。

图4.同步SRS联合ICI对比单纯SRS或序贯治疗的生存获益森林图

小结

NSCLC脑转移的治疗已进入精准化、个体化时代。未来的治疗决策应不再是“非黑即白”的二元选择，而是基于分子特征、肿瘤负荷和患者预期的动态平衡。

系统治疗基石稳固：对于EGFR/ALK阳性的无症状脑转移患者，第三代TKI（如奥希替尼、洛拉替尼）具有出色的颅内活性，一线单药治疗是标准推荐，可推迟全脑放疗。对于高危群体，FLAURA2模式（TKI+化疗）提供了强有力的系统强化选择。
放疗策略需分层：总体人群：可安全推迟放疗。寡转移：前期联合SRS可带来OS获益。大病灶（≥1cm）：联合SRS显著提升局部控制率。
警惕安全性风险：联合SRS增加放射性坏死风险（约12%），需精细化管理。
免疫治疗需“加法”：无驱动基因突变患者，同步（间隔<1月）联合SRS是标准策略。

参考文献

[1]Kevin Lee Min Chua.Integrating systemic therapy with local treatment in NSCLC brain metastases-finding the right balance.ESMO Asia 2025.
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[4]Ho C, Soon YY, Nichol A, et al. Osimertinib with or without SRS for Brain Metastases from EGFRm NSCLC: Pooled Analysis of Two RCTs (OUTRUN and LUOSICNS). Abstract OA09.04. Presented at: IASLC 2024 World Conference on Lung Cancer; September 2024.
[5]Wang Y, Yang H, Zhao M, et al. Outcomes of Early Versus Deferred Radiotherapy for Lung Cancer With Brain Metastases Treated With Tyrosine Kinase Inhibitors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021;111(4):962-971.
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[8]Nasser NJ, Sindhu KK, Nasser L, et al. Immune Checkpoint Inhibition in Patients with Brain Metastases from Non-Small-Cell Lung Cancer: Emerging Mechanisms and Personalized Clinical Strategies. Int J Mol Sci. 2025;26(17):8624.
[9]Tian S, Zhang J, Zhang Z, et al. Synergistic effects of immune checkpoint inhibitors in combination with stereotactic radiosurgery for patients with lung cancer and brain metastases: a propensity score-matched analysis. J Transl Med. 2023;21(1):354.

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