滤泡性淋巴瘤（FL）是常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤之一。尽管一线化学免疫治疗可使FL患者获得持久缓解，但复发后每线治疗的缓解持续时间（DOR）通常逐线缩短，临床仍存在未被满足的需求。来那度胺联合利妥昔单抗（R²方案）是国际公认的复发/难治性（R/R）FL标准治疗方案，然而仅约半数患者能达到完全缓解（CR），且DOR有限，因此亟需更有效的治疗策略以改善患者预后。
艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）是一种皮下注射的双特异性抗体（双抗），可同时靶向B细胞表面的CD20抗原与T细胞表面的CD3抗原，从而介导T细胞特异性杀伤恶性B细胞。该药与R²方案联合应用的早期临床试验已展现出深度且持久的抗肿瘤活性。EPCORE FL-1研究作为首个评估双抗联合方案治疗R/R FL的Ⅲ期临床试验，为该领域提供了高级别的循证医学证据[1]。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
研究蓝图：全球Ⅲ期试验设计解读与创新给药方案
该研究为一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估艾可瑞妥单抗联合R²方案对比单纯R²方案，在既往至少接受过一线化学免疫治疗的R/R FL患者中的疗效与安全性。研究在涵盖非洲、亚洲、澳大利亚、欧洲、北美洲及南美洲的30个国家、共189家学术及非学术研究中心开展。入组标准包括：经组织学确诊的CD20+经典型FL（1-3A级）、Ann Arbor分期Ⅱ~Ⅳ期、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~2分、至少符合一项GELF治疗指征且存在可测量病灶。
患者按1:1比例随机分配至艾可瑞妥单抗联合R²方案组（n=243）或单纯R²方案组（n=245），最长治疗周期为12个周期。给药方案具体为艾可瑞妥单抗采用皮下注射，于第1~3周期每周给药1次，第4~12周期每4周给药1次；第1周期采用三阶段递增给药方案（第1天0.16mg、第8天0.8mg、第15天3mg）以降低细胞因子释放综合征（CRS）风险，后续给予48mg全剂量维持。来那度胺起始剂量为20mg，每日口服1次，于每个周期（第1~12周期）的第1~21天给药。利妥昔单抗以375mg/m²剂量静脉输注，第1周期每周1次（第1、8、15、22天）、第2~5周期每月1次（每周期第1天）给药。
研究的主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括CR率、总生存期（OS）及微小残留病灶不可检测（uMRD）率等。
基线解析：患者特征与高危因素分布平衡可比
两组患者的人口统计学、疾病特征及治疗史总体均衡，具有可比性。艾可瑞妥单抗联合R²方案组的中位年龄为60岁（四分位距50~69岁），单纯R²方案组为63岁（54~71岁）；年龄<65岁者比例分别为64%与57%。性别分布相近，男性约占56%~57%。
疾病特征方面，联合治疗组中FL国际预后指数评分3~5分的高危患者占41%，存在≥7cm巨大肿块者占19%；对照组相应比例分别为46%与25%。两组中Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期患者均约占84%，骨髓受累比例约为29%与28%。治疗史方面，两组中位既往治疗线数均为1线，约60%的患者仅接受过1线治疗，约25%的患者接受过2线治疗，16%~18%的患者接受过≥3线治疗。98%的患者既往接受过抗CD20抗体联合化疗，37%的患者对既往抗CD20抗体和烷化剂治疗均耐药，41%的患者在一线化学免疫治疗后24个月内出现疾病进展。
深度缓解与持久生存：疗效全面超越，疾病进展风险降低79%
该研究达到了双重主要终点。中位随访14.8个月时，艾可瑞妥单抗联合R²方案组的ORR为95%（95% CI: 92%-97%），显著高于单纯R²方案组的79%（95% CI: 74%-84%），组间差异为16%（95% CI: 10%-22%, p<0.0001）。同时，联合治疗组的CR率高达83%（95% CI: 77%-87%），较对照组的50%（95% CI: 43%-56%）提升33%（95% CI: 25%-41%, p<0.0001），此优势在各预设亚组中均一致存在。
此外，联合治疗组中位DOR尚未达到，其12个月缓解持续率为89.2%（95% CI: 83.6%-93.0%）；而对照组中位DOR为11.5个月，12个月缓解持续率仅为48.5%（95% CI: 38.8%-57.5%）。CR持续时间也呈现类似趋势，联合组12个月CR持续率为91.2%（95% CI: 84.5%-95.0%），显著高于对照组的56.0%（95% CI: 42.4%-67.6%）。
生存分析结果显示，联合治疗组中位PFS尚未达到，其16个月PFS率为85.5%（95% CI: 79.7%-89.7%）；对照组中位PFS为11.7个月，16个月PFS率为40.2%（95% CI: 31.8%-48.4%）（图1）。联合治疗使疾病进展或死亡风险降低79%（HR=0.21, 95% CI: 0.14-0.31, p<0.0001）。亚组分析显示，在所有预设亚组中，包括高危特征患者，联合方案均能显著改善PFS，其中巨大肿块患者获益尤为显著（HR=0.12, 95% CI: 0.05-0.28）。
两组中位OS亦均未达到。联合治疗组16个月OS率为95.8%（95% CI: 92.0%-97.8%），高于对照组的88.8%（95% CI: 83.6%-92.4%），差异具有统计学意义（HR=0.38, 95% CI: 0.18-0.80, p=0.0039）（图2）。
此外，联合治疗显著延长了至下次淋巴瘤治疗的时间（16个月无后续治疗率：92.8% vs 64.9%; HR=0.15, 95% CI: 0.09-0.27, p<0.0001）（图3）。
安全可控：管理策略成熟，生活质量得以保障
艾可瑞妥单抗联合R²方案组≥3级不良事件（AE）发生率虽略高于单纯R²方案组，但所有AE均在预期范围内且可管理，与各单药已知的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。最常见的AE为感染和中性粒细胞减少症，这与T细胞衔接器类药物的毒性特征相符。
感染相关AE方面，最常见感染类型为COVID-19、上呼吸道感染及肺炎。联合治疗组机会性感染发生率为18%，主要为巨细胞病毒与疱疹病毒感染。通过积极的预防性用药，仅1例患者发生耶氏肺孢子菌肺炎，且无机会性感染导致的死亡。
血液学毒性方面，联合治疗组任意级别及≥3级中性粒细胞减少症发生率分别为74%与69%，其中位持续时间短于对照组（22天 vs 29天），且83%的患者接受了粒细胞集落刺激因子治疗。血小板减少症与贫血的发生率在联合组中略高，但均为临床可控。
CRS发生率在采用递增给药方案后为26%，且均为1~2级，无≥3级AE发生。中位发病与缓解时间较短，仅26%的患者需接受托珠单抗治疗，无患者因此停药。此外，联合治疗组仅报告1例1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征并快速缓解；无临床肿瘤溶解综合征报告。
治疗相关AE导致停药的比例在联合组为19%，对照组为12%，主要原因为感染、血细胞减少及皮疹。两组治疗相关致命性AE发生率分别为2%与4%。患者报告结局显示，两组在治疗期间的生活质量评分变化均在最小重要差异阈值内，表明联合方案未对患者生活质量产生负面影响。
临床新标准：艾可瑞妥单抗联合R²方案的实践意义与未来探索
EPCORE FL-1 Ⅲ期临床试验证实，对于既往至少接受过一线治疗的R/R FL患者，与单纯R²方案相比，艾可瑞妥单抗联合R²方案展现出显著更优的疗效，并将疾病进展或死亡风险降低79%。同时，该方案显著延长了至后续治疗的时间，PFS与OS亦呈现获益趋势。尽管联合治疗组≥3级AE发生率较高，但通过递增给药方案及积极的支持治疗，所有AE均得到有效管理，且患者生活质量得以维持，整体获益-风险比良好。作为该领域首个公布结果的Ⅲ期研究，该研究为R/R FL患者提供了一种新的潜在治疗选择。
艾可瑞妥单抗联合R²方案的成功，标志着双抗联合治疗在R/R FL领域取得了重要进展。艾可瑞妥单抗与利妥昔单抗靶向CD20的不同表位，联合应用可协同发挥T细胞介导的细胞毒性、补体依赖的细胞毒性及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用；而来那度胺对T细胞及自然杀伤细胞的活化作用进一步增强了该免疫杀伤环路，从而实现深度且持久的肿瘤清除。
从临床角度，该联合方案具有多重优势：高达85.5%的16个月PFS率及92.8%的无后续治疗率，显著改善了疾病控制，减轻了反复治疗带来的负担；在所有预设亚组，包括高危患者中均显示一致疗效；皮下给药便于门诊治疗，提高了依从性。
展望未来，艾可瑞妥单抗联合R²方案有望成为R/R FL二线及后线治疗的新标准，其在一线治疗中的价值也值得探索。进一步优化支持治疗策略、探索生物标志物以筛选最佳获益人群、评估与其他新型疗法的联合潜力，以及拓展至其他B细胞恶性肿瘤，将是重要的研究方向。随着双抗联合疗法的持续发展，FL的治疗格局有望进一步优化，向更持久的疾病控制乃至功能性治愈迈进。
[1] Falchi L, Nijland M, Huang H, et al. EPCORE FL-1 Investigators. Epcoritamab, lenalidomide, and rituximab versus lenalidomide and rituximab for relapsed or refractory follicular lymphoma (EPCORE FL-1): a global, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026 Jan 10;407(10524):161-173.
排版编辑：肿瘤资讯-小编
苏公网安备32059002004080号
