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2025年尿路上皮癌ADC药物盘点

01月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着2025年多项重磅III期临床试验数据的公布，抗体偶联药物（ADC）在尿路上皮癌（UC）治疗领域的地位已不可撼动。从晚期一线治疗标准的重新定义，到围手术期治疗的探索，再到新靶点与新技术的迭代，ADC药物正在以前所未有的速度重塑UC的诊疗格局。本文将基于2025年发布的关键临床研究，深度梳理这一领域的变革与突破。

Nectin-4靶点

作为尿路上皮癌领域最为成熟的靶点，Nectin-4的治疗地位在2025年得到了进一步夯实，同时也迎来了技术形式的创新挑战。

维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（EV+P）已成为晚期尿路上皮癌一线治疗的重要方案。《Annals of Oncology》在2025年初发布了III期EV-302/KEYNOTE-A39研究的中位2.5年随访数据，在包含顺铂不耐受人群的广泛患者群体中，EV+P组的中位无进展生存期（PFS）是化疗组的2倍（12.5个月 vs6.3个月(HR=0.48 [95% CI, 0.41-0.57），P<0.00001);中位总生存期（OS）达到33.8个月，相比化疗组的15.9个月实现翻倍，死亡风险降低了49%。不仅如此，该方案的客观缓解率（ORR）高达67.5%，且近三分之一的患者达到了完全缓解（CR）¹。此次更新的数据显示未出现新的安全信号，进一步确立了EV+P作为晚期UC一线标准治疗（SOC）的地位。

同时，一种名为Zelenectide Pevedotin (BT8009) 的新型分子正在开辟另一条路径。不同于传统ADC，这是一种靶向Nectin-4的“双环肽偶联药物”。《J Clin Oncol》发表的I/II期Duravelo-1研究的剂量递增结果显示，其在末线治疗（中位既往3线治疗）的尿路上皮癌患者中取得了38%的ORR和57%的疾病控制率。更为重要的是，其安全性特征与传统ADC有所不同，眼部毒性和皮疹发生率相对较低，MMAE相关毒性似乎更易管理²。这预示着Nectin-4靶向疗法未来可能向着更低毒性、更易联合的方向演进。

HER2靶点

近年来，HER2靶点则为表达HER2的尿路上皮癌患者带来了精准治疗的春天。中国原研药物维迪西妥单抗在2025年交出了两份亮眼的成绩单，分别在晚期一线和围手术期展现了巨大潜力。

在备受瞩目的III期RC48-C016研究中，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗对比含铂化疗一线治疗HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的局部晚期或转移性UC取得了阳性结果。由北京大学肿瘤医院郭军、盛锡楠教授团队在《新英格兰医学杂志》上发表的数据显示，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）长达13.1个月，显著优于化疗组的6.5个月，疾病进展或死亡风险降低了64%（HR 0.36）。更为关键的是，中期OS分析显示联合治疗组的中位OS达到了31.5个月，同样显著优于化疗组的16.9个月³。这一结果不仅证实了ADC联合免疫治疗的协同效应，更为中国乃至全球HER2表达的UC患者提供了一个去化疗的一线治疗新选择。

此外，维迪西妥单抗还在向围手术期治疗进军。华中科技大学同济医院杨春光教授在《Eur Urol》上发表的一项评估维迪西妥单抗联合吉西他滨新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的II期研究显示，在接受根治性膀胱切除术的患者中，病理完全缓解（pCR）率高达59%，其中接受4周期治疗的患者pCR率更是达到了75%⁴。这一数据极具竞争力，且安全性良好，这表明对于不适合顺铂或拒绝顺铂治疗的MIBC患者，基于ADC的新辅助方案有望成为一种高效的替代策略。该研究创新点在于引入靶向抗HER2的抗体偶联药物与化疗联合应用于新辅助治疗领域，拓宽了MIBC患者的治疗策略。

TROP-2靶点

2025年对于TROP-2靶点而言是充满波折与希望并存的一年。戈沙妥珠单抗（SG）在尿路上皮癌领域的探索遭遇了显著挫折，而新一代TROP-2 ADC则展现出接棒的潜质。

《Annals of Oncology》发表的III期TROPiCS-04研究结果的公布令人扼腕。该研究旨在评估SG对比医生选择的化疗在经治晚期UC患者中的疗效，主要终点OS未能达到统计学显著差异（10.3个月 vs 9.0个月，HR 0.86，P=0.087）。虽然SG组的ORR（23%）优于化疗组，但早期因中性粒细胞减少并发感染导致的死亡事件（主要发生在治疗首月且具有多个风险因素的患者中）可能削弱了疗效获益。该研究提示，在高龄、多并发症的UC人群中应用强效ADC时，必须采取更积极的预防性G-CSF支持和严密的安全性管理⁵。

同样，JAVELIN Bladder Medley 研究的中期分析也显示，虽然在一线维持治疗阶段阿维鲁单抗联合SG相比单药阿维鲁单抗显著延长了PFS（11.17个月 vs 3.75个月），但联合治疗的毒性明显增加，OS数据尚不成熟6，这使得“免疫+ADC”维持策略的风险获益比仍需进一步权衡。

复旦大学肿瘤医院朱耀教授团队在《Annals of Oncology》发表了TROP-2 ADC 芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT） I/II期研究的成果，显示Sac-TMT在经治晚期UC患者中取得了31%的确认ORR，中位OS达到了12.1个月，18个月OS率达33%；中位PFS为5.5个月。更值得关注的是其安全性特征，未观察到导致死亡的治疗相关不良事件，亦无发热性中性粒细胞减少发生，且无3级以上腹泻⁷。这种更优的安全性窗口可能使其成为继SG之后更有潜力的TROP-2靶向选择，尤其适合后线虚弱患者。

双靶点ADC

双特异性ADC也开始在尿路上皮癌领域崭露头角。BL-B01D1 是一款靶向EGFR和HER3的双特异性ADC。复旦大学肿瘤医院卞晓洁及叶定伟教授团队发表在《J Clin Oncol》上的II期临床试验结果显示出了令人鼓舞的疗效。在既往接受过治疗（包括含铂化疗和PD-1/L1抑制剂）的晚期UC患者中，BL-B01D1取得了44.1%的确认ORR和88.2%的疾病控制率。特别是在仅接受过一线化疗的患者亚组中，ORR更是高达80%⁸。鉴于尿路上皮癌中EGFR和HER3的高表达率，这种双靶点策略可能通过克服单靶点耐药或增强肿瘤杀伤，为那些标准治疗失败的患者提供新的希望。

总结与展望

纵观2025年的最新进展，ADC药物已全方位渗透进尿路上皮癌的诊疗路径。EV+P确立了一线治疗的新标杆，维迪西妥单抗为HER2表达人群提供了精准治疗方案，而双环肽偶联物和双特异性ADC则代表了未来的技术方向。

然而，挑战依然存在。未来的研发重点将不再仅仅是单纯比较疗效，而是如何通过生物标志物（如Nectin-4、HER2、TROP-2表达水平或基因扩增）精准筛选获益人群，以及如何通过优化给药方案或开发新型偶联技术来拓宽治疗窗口。

参考文献

1.T.B. Powles, et al.Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: 2.5-Year Median Follow-Up of the Phase III EV-302/KEYNOTE-A39 Trial. Annals of Oncology (2025)
2.Capucine Baldini, et al.First-in-Human, Phase I/II Dose Escalation and Expansion Study of Zelenectide Pevedotin in Patients With Advanced Solid Tumors: Results From Monotherapy Dose Escalation.J Clin Oncol.2025 Dec 10;43(35):3728-3738.
3.Sheng X, et al. Disitamab Vedotin plus Toripalimab in HER2-Expression Advanced Urothelial Cancer Q.The New England Journal of Medicine.2025; DOI:DOI: 10.1056/NEJMoa2511648.
4.Haijun Huang, et al. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin Combined with Gemcitabine as Neoadjuvant Therapy in Muscle-invasive Bladder Cancer: An Open-label, Multicenter, Single-arm, Phase 2 Trial.Eur Urol.2025
5.T. Powles, et al. Sacituzumab govitecan in advanced urothelial carcinoma: TROPiCS-04, a phase III randomized trial.Annals of Oncology (2025)
6.J. Hoffman-Censits, et al. Avelumab plus sacituzumab govitecan versus avelumab monotherapy as first-line maintenance treatment in patients with advanced urothelial carcinoma: JAVELIN Bladder Medley interim analysis.Annals of Oncology (2025)
7.Zhu Y,et al.Sacituzumab Tirumotecan in Participants With Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma and Disease Progression after Chemotherapy and Immune Checkpoint Inhibitors.Ann Oncol.2025 Nov 21:S0923-7534(25)06272-6.
8.Xiaojie Bian,et al.Efficacy and Safety of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Phase II Clinical Trial.J Clin Oncol.2025

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY

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