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2025 ESMO Asia | KRAS突变NSCLC治疗新进展

2025年12月31日
编译:肿瘤资讯
来源:2025 ESMO Asia

2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia Congress 2025)已于12月5日—12月7日在新加坡举行。在非小细胞肺癌(NSCLC)的驱动基因中,KRAS突变曾被认为是“不可成药”的靶点。然而,随着针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂问世,这一僵局已被打破。

第一代KRAS G12C抑制剂:临床现状与局限

第一代抑制剂如索托拉西布和阿达格拉西布已在二线治疗中确立地位。在经治患者中提供稳定的缓解率和生存获益。单药治疗的耐药性产生较快,且一线治疗的效果仍有待优化。目前,阿达格拉西布联合帕博利珠单抗或索托拉西布联合化疗的一线研究正在积极招募中。

失活状态抑制剂:更强效、更持久

新一代针对失活状态抑制剂正展现出超越“前辈”的潜力:

Divarasib与Olomorasib:这些药物具有更强的生化活性和更高的靶点选择性。初步数据显示,其缓解率和无进展生存期优于第一代产品。

联合免疫治疗:失活状态抑制剂与PD-1抑制剂的联合方案目前数据显示出良好的耐受性,且初步疗效令人鼓舞,有望重塑一线治疗格局。

KRAS G12D激活状态抑制剂的突破

KRAS突变不仅限于 G12C,KRAS G12D在不吸烟者中更为常见。

KRAS G12D抑制剂:专一性靶向G12D的药物已进入早期临床,并报告令人期待的抗肿瘤活性。激活状态抑制剂:这类药物直接靶向激活状态的KRAS蛋白,不仅可以克服由于下游代偿性激活导致的耐药,还可能对非经典突变产生疗效。

泛RAS的“全覆盖”策略

为解决RAS家族(KRAS,NRAS,HRAS)的异质性以及逃逸突变,泛RAS抑制剂成为研发焦点:不局限于单一突变位点,而是通过干扰RAS与RAF的结合或靶向RAS家族共有的保守区域。对于携带非G12C突变或多种混合突变的患者,泛RAS抑制剂提供“全覆盖”策略

联合方案:多通路阻断克服耐药

KRAS突变肿瘤极易通过旁路信号激活产生耐药。多种正在探索的联合方案:联合SHP2抑制剂、SOS1抑制剂或 EGFR抑制剂。RAF/MEK钳制机制:通过同时抑制RAF和 MEK,避免代偿性pMEK激活,实现更完全的信号通路阻断。

结论:快节奏领域的未来图景

KRAS领域的变化日新月异,治疗策略正变得日益复杂且精准:

二线方案的优化:通过失活状态抑制剂提升二线治疗的获益。

一线治疗的未来:靶向药物与免疫治疗、化疗的三联或两联方案是未来的主攻方向。

非G12C突变的突破:随着G12D和泛RA 药物的成熟,更多 KRAS突变患者将摆脱“无药可医”的境地。

在KRAS突变NSCLC进展后,应考虑再次进行基因检测,以区分是原靶点突变还是旁路激活,从而为选择下一代抑制剂或联合方案提供依据。

责任编辑:肿瘤资讯-Bear
排版编辑:肿瘤资讯-Bear


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评论
01月05日
乐凌云
余姚市人民医院 | 肿瘤内科
感谢分享好好学习
01月03日
吴向荣
石家庄市平安医院 | 肿瘤内科
KRAS突变肿瘤极易通过旁路信号激活产生耐药。
01月03日
葛荣峰
莒县人民医院 | 肿瘤内科
好好学习天天向上,新年更上一层楼