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史美祺教授：聚焦NSCLC治疗变革，探索ADC药物的精准应用与联合增效之路

12月30日

来源：肿瘤资讯

近年来，抗体偶联药物（ADC）作为“生物导弹”，在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域异军突起。从HER2到TROP2，从后线挽救到前线布局，ADC正在逐步改变肺癌的治疗版图。在第18届金陵肺癌会议上，【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授接受专访，结合最新临床数据与实践经验，深度剖析了ADC药物的靶点格局、精准化应用挑战以及未来的联合治疗蓝图。

史美祺教授

主任医师，硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省老年医学会肺癌专委会常务委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员
1985年从事肿瘤内科诊疗工作40年， 05年获聘主任医师
擅长肺癌的综合诊治，个体化及精准医疗
参与过80余项国际、国内肺癌药物临床试验
发表论文100余篇，以第一/通讯作者发表的SCI论文包括：Annals of Oncology(IF:56.7分)和Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:40.8分)等
获省卫生厅新技术引进二等奖二项

HER2领衔，百花齐放，NSCLC ADC治疗靶点全景扫描

史美祺教授：回顾NSCLC的药物治疗史，我们经历了化疗时代、靶向与免疫时代，如今迈入了ADC时代。通俗来讲，ADC可以被视为一种“精准化疗”。它利用抗体特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，通过连接子携带细胞毒性载荷进入细胞，经内吞与溶酶体裂解后释放毒性分子，从而杀灭肿瘤。值得注意的是，新型ADC药物具备显著的“旁观者效应”，即药物释放后可透过细胞膜，对周围抗原表达异质性或不表达的肿瘤细胞进行二次打击。正是基于这一独特的抗肿瘤机制，ADC在今年的各大临床研究中展示了广阔的前景。

若论现阶段数据最成熟的靶点，我认为当属针对HER2突变的ADC药物，尤其是针对HER2 20外显子插入或19外显子突变的亚型。一旦晚期NSCLC患者经NGS基因检测确认为HER2突变，ADC药物便能发挥巨大作用。其中最具代表性的便是德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201），它是最早在肺癌领域积累详实数据并获批适应症的药物之一。尽管目前主要获批于后线治疗，但其客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）乃至总生存期（OS）数据均优于传统标准治疗。此外，我国自主研发的SHR-A1811等药物也已展现出令人鼓舞的潜力。

除HER2这一成熟靶点外，针对其他靶点的ADC研发也如火如荼。例如针对TROP2、EGFR/HER3、B7-H3、c-MET以及PD-L1的ADC药物均在进行深入探索，未来有望逐步步入临床实践。纵观全局，我认为HER2靶点ADC目前的优势在于其“精准性”更接近靶向治疗的逻辑——即高度依赖特定的基因突变或表达。相比之下，其他靶点（如TROP2）的ADC往往不完全依赖生物标志物的表达水平即可起效，虽然适用人群更广，但从精准分层的角度看，HER2 ADC在特定人群中的获益优势显得尤为突出。

从“泛用”迈向“精准”，生物标志物筛选与全周期毒性管理策略

史美祺教授：关于生物标志物的筛选，确实是临床专家与患者共同关注的痛点。目前除了HER2 ADC严格依赖靶点来指导治疗外，其他已获批或在研的ADC药物（如针对TROP2、HER3等靶点）大多呈现出一种现象：无论生物标志物表达高低，药物似乎均能产生疗效。同时，在缺乏精准生物标志物指引的情况下，这些药物总体中位PFS相对较短，尚未达到像HER2突变人群使用HER2 ADC那样的深度获益。因此，未来的核心任务依然是探索更优的检测手段，以筛选出真正的优势人群。例如，目前有研究正在尝试通过更精细的免疫荧光技术检测膜内与膜外TROP2的表达比例，初步回顾性数据显示这种方法可能具有指导意义，但仍需前瞻性研究的进一步验证。

在HER2领域，除了突变人群，我们同样关注HER2过表达（免疫组化IHC 3+或2+）及扩增人群。临床数据显示，对于HER2 IHC 3+的患者，使用T-DXd虽然疗效略逊于突变人群，但相比传统化疗仍有显著提升，美国FDA也已据此批准了适应症。这提示我们，随着检测技术的进步，未来的标志物筛选将更加细分和精准。

至于安全性管理，这是ADC临床应用中不可忽视的一环。ADC的设计初衷虽然是实现“精准递送”以降低全身毒性，但在实际临床研究与应用中，我们发现其毒性并不低。大多数ADC药物的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率在60%以上。最常见的血液学毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少，这通常可以通过辅助药物进行有效控制。而作为ADC药物特有的不良反应，间质性肺炎（ILD）和输注反应需要格外警惕。临床医生必须建立全周期的管理意识，通过密切监测和及时干预，将风险控制在可控范围内。只要管理得当，我们完全可以在争取最佳疗效的同时，最大程度地保障患者的安全与生活质量。

聚焦ADC联合策略与下一代ADC研发的进阶之路

史美祺教授：尽管ADC在肺癌治疗中取得了突破，但相较于靶向治疗动辄两三年的长效控制，ADC目前的疗效数据仍有提升空间。为了克服疗效持续性不足的短板，联合治疗无疑是必经之路。在现有的诊疗框架下，ADC与抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂（IO）乃至TKI类药物的联合研究正在广泛开展。

例如，在ADC与免疫的联合方面，针对HER2 ADC与帕博利珠单抗的联合应用已有布局，特别是针对PD-L1低表达（<50%）且HER2 IHC 2+的人群，旨在通过协同机制延长生存期。部分II期临床研究的初步结果显示，联合治疗组的中位PFS较单药组延长了3至4个月，这是一个具有临床意义的进步。此外，TROP2 ADC与免疫治疗的联合、TROP2 ADC与靶向药物的一线联合等研究也都在进行中。这些探索有望进一步拓宽ADC的治疗边界。展望未来的研发趋势，我认为ADC药物本身的结构优化将带来更多惊喜。首先是双特异性ADC（双抗ADC）或双表位ADC的开发。其次是载荷技术的革新，目前多数ADC采用单一的细胞毒载荷，未来可能会出现“双载荷ADC”，即在一个抗体上同时偶联两种不同机制的毒性分子（如拓扑异构酶抑制剂和微管抑制剂），实现多重打击。最后，放射性核素偶联药物（RDC）也是一个极具潜力的方向，通过将放射性同位素作为载荷，利用射线进行“内照射”杀伤肿瘤。这些前沿探索虽然部分尚处于概念或早期阶段，但无疑为肺癌治疗的未来描绘了更加精彩的蓝图。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn

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常州市中医院 | 乳腺外科

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