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化繁为简，方寸新生：肺癌皮下制剂的临床需求与探索新径

12月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

鉴于MARIPOSA、MARIPOSA-2及PAPILLON研究的临床获益，埃万妥单抗联合方案在中国已获批3项适应症，成为EGFR突变晚期NSCLC治疗的新选择。然而埃万妥单抗静脉给药输注反应（IRR）及便利性引发关注，任何级别IRR发生率为51%~63%，3-4级IRR发生率为3%~6%。其首次给药需分两天完成，第1天和第2天的总输注时间分别约为4-6小时和6-8小时，后续输注时间约为2小时¹。

一、皮下制剂的临床需求及创新技术

皮下注射作为一种安全有效的给药方式，正日益成为生物治疗药物的主流替代方案，相较传统静脉输注，皮下制剂为患者和医疗机构带来多重获益。与IV给药相比，SC给药耗时更短、操作便捷且患者舒适性更优且SC可助力提升医护人员工作流程效率。药物递送技术是皮下制剂发挥作用的关键，其核心原理是通过特定的载体或方式，将药物精准递送至皮下组织，并控制药物的释放速度和作用时间，以提高药物的生物利用度、减少副作用。生物制剂（如单抗、重组蛋白等）由于分子量大、结构复杂等特点，在皮下给药过程中面临生物利用度低、稳定性差、注射体积限制、局部反应明显等诸多关键技术难点²。重组人透明质酸酶（rHuPH20）能够特异性地降解皮下组织中的透明质酸，从而降低组织的粘度和阻力，促进药物的快速扩散和吸收。埃万妥单抗皮下制剂是埃万妥单抗与rHuPH20的皮下给药固定组合（图1），其采用新型药物递送技术，rHuPH20可暂时性地水解注射部位的透明质酸，提高组织通透性，突破给药量限制在2ml的皮下天然屏障，允许将较大剂量的药物通过一次皮下注射递送。近日，埃万妥单抗皮下注射制剂正式获NMPA批准，适应症包括联合兰泽替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，联合化疗在EGFR-TKI治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC，以及联合化疗一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC。

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图1. 埃万妥单抗皮下制剂示意图

二、埃万妥单抗皮下剂型的临床探索与验证

PALOMA是探索皮下剂型剂量和安全性的Ⅰ期试验^3-5，凭借便捷的给药方式和更优的IRR安全性，Ami-HC-CF（共配置）制剂被确立为埃万妥单抗整体研发计划的核心剂型，研究确定了RP2D埃万妥单抗SC的剂量为：Q2W 1600 mg (2240 mg if ≥80 kg) 、Q3W 2400 mg (3360 mg if ≥80 kg)及Q4W 3520 mg (4640 mg if≥80 kg)（图2）；相比静脉注射，皮下剂型IRR发生率显著降低（67%→16%）。

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图2. PALOMA研究确定后期研究给药制剂及剂量

PALOMA-3是验证SC/IV等效性的全球性、III期、随机对照研究^6，7，研究纳入奥希替尼和铂类化疗期间或之后疾病进展的EGFR Ex19del或L858R局晚期或转移性NSCLC患者，1：1随机化分为两组：SC埃万妥单抗+兰泽替尼 vs IV埃万妥单抗+兰泽替尼，结果显示SC对比IV埃万妥单抗-兰泽替尼组合具有非劣效药物动力学；SC的PFS在数值上优于IV，mPFS（6.1个月 vs 4.3个月, HR: 0.84)；SC对比IV埃万妥单抗-兰泽替尼组合具有非劣效ORR（确认ORR均为27%）; DoR数值更优（11.2个月 vs 8.3个月）；SC较IV降低38%死亡风险（图3）。安全性方面，SC剂型的输注相关反应发生率更低，为13%（IV组为66%），且严重程度更轻（≥3级：0.5% vs 4%）（图4）。VTE发生率在SC组为9%，预防性抗凝治疗安全可行。SC对比IV，给药速度快，SC的给药时间平均<5分钟；更加便利，患者满意度高，且局部注射反应轻微。

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图3. PALOMA-3研究的OS结果

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图4. PALOMA-3研究的IRR相关症状发生率

亚洲亚组结果显示⁸，亚洲人群疗效结果与总体人群保持一致，中位随访6.9个月时，SC对比IV具有非劣效的主要终点，SC组DCR数值优于IV组（80% vs 73%），SC组中位DoR未达到，IV组为7.1个月；在亚洲患者中，SC较IV具有更好的PFS趋势；两组中位OS均未达到（HR，0.60；95%CI, 0.33-1.08；P=0.08）；SC组的IRR发生率较IV组降低6倍（10% vs 61%），且反应程度以1-2级为主（未出现4-5级IRR），在治疗初期4个月内，SC组74%（93/126）与IV组75%（95/127）的患者接受了预防性抗凝治疗：在接受预防性抗凝的患者中，SC组与IV组的严重出血（≥3级）风险均维持在较低水平（2% vs 1%）。

PALOMA-2研究纳入了EGFR突变晚期NSCLC患者，旨在探索皮下剂型在不同人群中的疗效⁹（图5）。其队列1和队列6纳入了MARIPOSA人群，旨在探索Q2W SC埃万妥单抗联合兰泽替尼（是否预防性抗凝治疗）的疗效和安全性，结果显示总人群ORR为79%（ICR评估），与MARIPOSA的ORR一致；与MARIPOSA人群相比，ARRs发生率显著降低，15%的患者报告了ARRs，发生率低于MARIPOSA研究中静脉给药的发生率（63%）；队列1和队列6进一步发现预防性抗凝可有效降低VTE发生：队列1中共计71%患者和队列6中所有患者接受了预防性抗凝治疗，队列1和队列6分别有18%和7%患者报告VTE，未发生因VTE导致的剂量降低或停药。

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图5. PALOMA-2研究设计

队列5也纳入了MARIPOSA人群¹⁰，旨在探索Q4W SC埃万妥单抗联合兰泽替尼（进行预防性抗凝治疗）的疗效和安全性，结果显示ICR评估所有患者的ORR为87%，与MARIPOSA的ORR 86%（BICR评估）一致；在确认的缓解患者中，中位起效时间为8.1周（范围：7.0-16.5）；中位DoR未达到，大部分仍在缓解中（93%[57/61]）;中位PFS及OS均未达到；ARRs发生率为12%（≥3级1%），ARRs发生率较MARIPOSA研究中IV给药（63%）降低约5倍；经预防性抗凝治疗后VTE发生率较低（13%）与既往NSCLC的基线VTE发生率一致。

队列3b纳入MARIPOSA-2人群¹¹，旨在探索Q3W SC埃万妥单抗联合化疗治疗奥希替尼经治后进展的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示所有患者中ORR达47% (INV评估)，53%（ICR评估），与MARIPOSA-2研究主要结果一致；中位PFS为7.9个月；ARR发生率为8% (无≥3级事件)，相较MARIPOSA-2研究（58%），SC埃万妥单抗的ARR发生率降低了7倍。

队列2纳入PAPILLON人群¹²，旨在探索Q3W SC 埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR ex20ins NSCLC患者的疗效及安全性，结果显示研究者评估的ORR为76%，ICR评估的ORR为77%，与PAPILLON的主要分析结果一致(73%)，62% (29/47) 的患者的缓解持续时间≥6个月；与历史IV数据相比，埃万妥单抗皮下给药的ARR降低了7倍（6% vs 42%），4名患者报告了ARRs（无≥3 级）。

队列4纳入既往IV 埃万妥单抗治疗的人群¹³，旨在探索IV埃万妥单抗Q2W转换到SC埃万妥单抗Q2W的安全性，结果显示安全性与既往皮下注射数据一致，且未发生IRR事件，相比静脉注射，埃万妥单抗皮下注射可提高便捷性。

COPERNICUS是一项开放标签、国际多中心的Ⅱ期研究¹⁴，评估埃万妥单抗SC Q4W+兰泽替尼（队列1：1L）和埃万妥单抗SC Q3W联合化疗（队列2：2L）结合AE预防性管理手段治疗EGFR突变晚期NSCLC疗效和安全性，旨在全面提升患者耐受性及治疗体验，减轻医疗负担，目前研究正在进行中（图6）。

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图6. COPERNICUS研究设计

总之，埃万妥单抗皮下制剂采用重组人透明质酸酶技术，有效克服了传统皮下给药在注射体积与药物吸收方面的限制；相比静脉制剂，埃万妥单抗皮下制剂安全性更优，IRR发生率显著降低；且埃万妥单抗皮下注射给药速度快，更加便利，患者满意度高，且局部注射反应轻微。埃万妥单抗皮下制剂是用于治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的创新选择。

参考文献

[1] 埃万妥单抗注射液说明书-2025.10.31
[2] 盛世华研. 2025-2030年全球及中国皮下制剂行业深度调研及前景趋势预测报告. 2025.
[3] Matthew G. K, et al. 2022 AACR. CT198.
[4] Anna Minchom, et al. ASCO 2023 P9126.
[5] Natasha B. Leighl, et al. ELCC 2024.
[6] Natasha B. Leighl, et al. 2024 ASCO. Oral LBA8505.
[7] Mariam Alexander, et al. 2024 WCLC OA09.05.
[8] Se-Hoon Lee, et al. 2024 ESMO. 628MO.
[9] Sun Min Lim et al.2024 ASCO LBA 8612.
[10] Susan C Scott, et al. 2025 WCLC MA08.05.
[11] Ernest Nadal, et al. 2025 ESMO 1960P.
[12] Sun Min Lim, et al. 2025 WCLC MA08.03.
[13] Sun Min Lim et al. 2025 ELCC 58P.
[14] Balazs Halmos, et al. 2025 ESMO. 2082eTiP.

*截至发布日期

CRC Code:EM-196197

Approved Date: 2025-12-25

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey

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