每年11月10日为神经内分泌肿瘤日（NET Cancer Day），设立该纪念日旨在提高大众对神经内分泌肿瘤的认知，为神经内分泌肿瘤这一罕见肿瘤的患者群体发声，以改善该疾病的诊断、治疗、护理及研究。2025年的神经内分泌肿瘤日，陈洁教授领衔的复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科团队，联合国内多位神经内分泌肿瘤专家，举办了公益云问诊，为神经内分泌肿瘤患者提供线上公益问诊，解答患者及家属在神经内分泌肿瘤诊治过程中可能存在的困惑，以期患者得到更好的治疗和照护。本期记录了由“斑马小家”收集的神经内分泌肿瘤病友提出的11个问题，以及陈洁教授对这些问题进行的细致解答。希望通过对这些问题的解答，能够减少病友在治疗过程中，由于对疾病及治疗的不理解，所带来的不安。
问题一：在必须使用生长抑素类似物的情况下，除开医保因素外，兰瑞肽，善龙，国产佑远药物如何选择，有没有部位、指标的倾向？
陈洁教授：生长抑素类似物是神经内分泌肿瘤最重要的基础治疗药物，无论是用于抗分泌还是抗增殖，其作用都至关重要，且该类药物相对较为温和。目前的生长抑素类似物主要分为兰瑞肽和奥曲肽两大类。兰瑞肽目前仅有一款进口的水凝胶产品，商品名为索马杜林。奥曲肽则有两款长效产品，一款是进口药物，商品名为善龙；另一款是两年前上市的国产长效奥曲肽，商品名为佑远。
实际上，长效奥曲肽与长效兰瑞肽的治疗靶点均为生长抑素2、5受体。从受体靶向性等方面来看，这两种生长抑素类似物在本质上没有太大区别。临床应用中，并未针对特定部位通过指标倾向来选择奥曲肽或兰瑞肽。此类药物的使用原则基于生长抑素受体的表达情况：只要肿瘤的生长抑素受体表达呈阳性，且肿瘤分级为G1级、G2级，甚至部分生物学行为良好的NET G3级，均可考虑生长抑素类似物进行治疗。因此，就奥曲肽和兰瑞肽本身而言，我们认为二者并无显著区别。
关于国产奥曲肽与进口奥曲肽的区别，这是大家较为关心的问题。国产奥曲肽上市后，我们进行了两年非常细致的临床应用观察，包括由我牵头在全国11家中心开展的上市后真实世界临床研究。综合两年左右的使用观察及上市后临床试验结果，我们认为国产长效奥曲肽的整体疗效与进口长效奥曲肽并无显著差异，该药物是国内仿制非常成功的一款产品。
因此，除去医保因素外，这三种药物均可选择使用，没有特定的部位或指标倾向。当然，各地区、各省份医保对于这三种药物的报销规定各异，且各地区药物的可及性也不同（例如某医院可能仅引进兰瑞肽，另一家医院可能引进善龙或国产奥曲肽）。因此，药物的选择更多是基于医疗以外的因素。在我们医院，这三种药物均有供应，使用效果无显著差异，仅价格存在一定差异。
问题二：有淋巴结转移的NET患者，术前是否需要转化治疗，常见群友用卡替或索凡等靶向药物，请问各个部位如何选转化治疗药物？
陈洁教授：对于神经内分泌肿瘤患者，转化治疗的前提是经过外科充分评估，认为手术暂时不可切除或切除风险很高，此时外科才会要求内科进行转化治疗。必须明确的是，淋巴结转移并非转化治疗的指征。许多伴有淋巴结转移的病例可以直接进行手术并做淋巴结清扫。转化治疗是针对各部位神经内分泌肿瘤，在外科评估切除困难或风险巨大时才采取的策略。
关于转化治疗药物的选择，涉及肿瘤分级、部位、大小、血供及糖代谢等复杂因素。临床最常用的转化治疗方案包括：
卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）：其总体转化成功率接近20%-30%。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）：PRRT治疗的客观缓解率大约为30%-40%，PRRT也是转化治疗可以考虑的一种手段。
靶向药物：对于血供丰富的肿瘤，可选择索凡替尼等靶向药物，但其转化成功的概率相对较低，因其缩瘤比例相对较小。
具体到某一位患者应选择靶向药物、化疗还是PRRT进行转化，需要多学科团队（MDT）共同讨论。外科需提出转化程度的要求，内科则根据肿瘤大小、分级、血供、糖代谢等特征选择相应的治疗药物。
总体而言，在各部位的转化治疗中，胰腺神经内分泌瘤的转化成功率最高。除胰腺外，如直肠、胸部的肿瘤，转化治疗的成功率极低。因为只有胰腺来源NET对上述治疗方案的缩瘤效果较好，而直肠等部位来源NET，即便联合PRRT、化疗（CAPTEM）等手段，肿瘤往往也难以明显缩小。
问题三：外科手术后病理显示有淋巴结转移或神经侵犯、或影像复查周围淋巴结肿大/转移的NET患者，是否需要注射善龙；多长时间复查？需要复查哪些项目？
陈洁教授：这实际上包含两个层面的问题。首先，如果患者接受了根治性手术，肿瘤及淋巴结已切除干净，仅病理报告提示有淋巴结转移或神经侵犯。若该患者为分化良好的神经内分泌瘤（G1级、G2级），则不需要注射善龙，只需进行随访。目前临床上存在过度治疗的现象，例如仅两公分的肿瘤术后便注射两年善龙，这不符合国际（ENETS、NCCN及ESMO指南）、国内（CACA指南）的推荐，属于过度治疗。
其次，如果是影像学复查发现淋巴结肿大或转移，这属于转移性神经内分泌肿瘤。若生长抑素受体表达阳性，我们需要根据转移部位、淋巴结数量及肿瘤负荷来讨论是继续随访还是使用善龙等药物治疗。
关于复查时间及项目：一般而言，若肿瘤较小、级别较低，根治手术后可一年复查一次；若肿瘤较大、级别较高，复查间隔可能缩短至半年甚至三个月。常规复查手段为CT，特殊部位可加做磁共振；对于快速进展的肿瘤，可能需加做PET-CT。
问题四：MEN1女性患者怀孕考量：认可做第三代试管婴儿，但担心怀孕过程中激素等可能对母体疾病进展存在风险，现有已明确风险因素有哪些？
陈洁教授：对于遗传性神经内分泌肿瘤患者，如有生育需求，无论男女，均建议使用第三代试管婴儿技术进行，以避免生育出携带致病基因的后代。
对于女性患者，除了试管婴儿技术外，还需考量怀孕过程中疾病进展的风险。对于仅携带致病基因但尚未长出肿瘤的患者来说，现有数据表明，怀孕期间对母体疾病进展风险并不高。虽然可能出现妊娠期糖尿病、高血压等常见孕期问题，但这与该遗传病本身关联不大。而对于已长出肿瘤的患者，则会有较高的风险。比如，甲状旁腺腺瘤未控制好高钙血症、或胰岛素瘤未控制好低血糖发作时，均不能考虑怀孕。而对于胃泌素瘤等需长期注射生长抑素类似物治疗的情况，怀孕期间停药则存在肿瘤进展的风险。
因此，若已长出肿瘤的女性患者计划怀孕，建议先将肿瘤切除。需要注意的是，即便切除肿瘤，怀孕期间因激素水平改变，仍可能面临肿瘤复发或进展的风险。总体而言，怀孕对此类女性而言风险较高，需认真权衡利弊。
问题五：ESD后复查显示有淋巴结转移的，需要扩切、清扫淋巴或打善龙吗？
陈洁教授：ESD（内镜下黏膜剥离术）术后复查发现淋巴结转移，原则上应进行根治性淋巴结清扫及补充根治性外科手术，而非注射善龙。当然，若淋巴结转移部位难以清扫，或仅有单一淋巴结转移且手术难度大，在肿瘤级别低、生长缓慢、肿瘤负荷很低时，等待和观察也是一种策略，无需急于用药。
问题六：副节瘤，多处转移，部分肿瘤已手术，部分不能切除，请问优先使用哪些方案？核素治疗可选吗？有可以参加的临床试验吗？
陈洁教授：对于转移性副神经节瘤，优先选用什么治疗方案是不能一概而论的，会根据肿瘤转移部位、肿瘤负荷及生长抑素受体表达等情况，选择生长抑素类似物、靶向药物或化疗，核素治疗也是一个可选项。
关于临床试验，由于PRRT临床试验成本极高，目前主要集中在胃肠胰神经内分泌肿瘤领域，针对副节瘤的PRRT二期临床试验已结束入组，暂时没有针对副神经节瘤的大型二期或三期临床试验。
问题七：护骨药物引起牙病，能否拔牙，在什么时机拔牙；另外护骨药物注射后发烧，如何处理？
陈洁教授：注射护骨药物后若出现发烧或一过性骨痛，属于常见反应，进行对症处理即可，比如使用解热镇痛类药物。
关于护骨药物引起的下颌骨坏死等并发症（通常在使用两年左右可能出现），或患者本身牙齿有问题是否能拔牙，情况较为复杂。建议一旦引起牙病，立即停用护骨药物。至于能否拔牙及拔牙时机，必须前往专业的口腔医院，对牙床及下颌骨情况进行全面评估后方可决定。切勿随意在普通诊所拔牙，因为护骨药物引起的下颌骨坏死若拔牙不当，会导致严重并发症。
问题八：直径2cm以下的胰腺NET患者手术后，做NETest（抽血检查）的报告显示还有残留肿瘤的概率很高，患者焦虑，请问这种怎么治疗，如何复查？
陈洁教授：NETest是一种液体活检技术，通过检测神经内分泌肿瘤的51个转录因子形成评分，用于评估诊断、术后复发转移风险或药物疗效。该标志物对评估肿瘤残留有一定价值，但与其他标志物一样，仅凭标志物数值变化不足以指导治疗。即使NETest评分很高，若经过充分影像学检查未发现任何残留或转移病灶，建议随访观察，而不会仅因指标升高进行针对性治疗。虽然该标志物升高提示了高复发风险，但神经内分泌肿瘤不同于其他癌症，目前尚无确切有效的手段阻止复发。盲目使用奥曲肽、兰瑞肽、靶向或化疗药物，不仅可能无法阻止复发，还会导致未来真正需要用药时面临无药可用的困境。
因此，对于根治性手术后NETest分数较高的患者，建议密切随访，例如将影像复查间隔从一年缩短至半年，发现问题再进行针对性处理。
问题九：患者有泌乳素型垂体瘤，胃泌素瘤肝转移。怀疑是MEN1综合征，但胚系基因检测结果没有异常，那到底算不算MEN1综合征，治疗上如何选择？
陈洁教授：患者同时患有胃泌素瘤肝转移和垂体瘤，临床诊断上应怀疑MEN1综合征。但临床上，确实会发现一部分患者，具有MEN1的临床表现，但基因检测未能发现明确的MEN1基因致病突变，引起这种现象可能的原因包括：
基因突变类型不同：除MEN1基因外，MEN4综合征相关的基因致病突变（如CDKN1B基因突变）也会导致类似于MEN1综合征的表现。临床上，若未查出MEN1基因致病突变，需排查是否有CDKN1B等基因致病突变。
检测技术缺陷引起：检测方法的深度和精准度也会影响MEN1基因突变的检出。另外，对于遗传相关性基因检测，建议通过MLPA技术检测大片段缺失，若发生大片段丢失，常规突变检测可能无法检出，而导致漏诊。
独立发生：实际上也存在两个相互独立的肿瘤偶然发生在同一患者身上的可能性，这种情况下，则并非遗传相关综合征。
因此，对于具有MEN1综合征临床表现而无MEN1基因致病突变的患者，需逐个排除检测方法是否准确、是否存在其他致病基因，以及是否为独立肿瘤。
问题十：术后病理肺神经内分泌肿瘤不典型类癌，气腔播散和脉管瘤栓，Ki-67为（+15%），这种复发几率高吗？有预防手段吗？
陈洁教授：这种情况的复发率相对较高，五年复发率大概会超过1/4。但是，对于神经内分泌肿瘤，即便我们知道患者属于高危复发人群，目前临床上并没有好的预防手段。在目前缺乏有效预防措施的情况下，建议进行密切随访，待证实复发转移后，再根据患者的情况进行治疗方案选择。
问题十一：现阶段开展的临床试验有哪些？患者在什么时机可选择入组临床试验？
陈洁教授：目前开展的临床试验主要分为两类：
针对分化好的神经内分泌瘤：主要开展PRRT临床试验。目前入组对象主要是胃肠胰来源的G1、G2、G3级患者，涉及PRRT对照长效奥曲肽、化疗或靶向治疗的试验。针对非胃肠胰来源且生长抑素受体表达的神经内分泌肿瘤，预计明年可能会开展三期PRRT临床试验，届时会通过相关渠道通知。
针对分化差的神经内分泌癌：主要是抗体偶联药物（ADC）的临床试验，包括针对DLL3、SEZ6及B7-H3这三个靶点的ADC药物，以及针对这些靶点的双抗药物。
关于入组时机：
分化好的神经内分泌肿瘤：PRRT临床需满足生长抑素受体表达阳性、级别符合要求，且肿瘤负荷“不大不小、不多不少”，此类患者入组往往能获得较好效果。若肿瘤已发展至非常晚期且负荷极高，通常不适合入组，即使入组也难以获益。
神经内分泌癌：通常在二线治疗（不超过三线），且患者一般情况良好时，根据具体情况选择入组。
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本文仅供健康科普使用，不能作为诊断、治疗的依据，请谨慎参阅。
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