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【2025 ASH前沿直击】高效且安全！泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉三联疗法为初治CLL/SLL患者开辟治疗新路径

2025年12月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（TN CLL/SLL）的治疗目标是实现深度缓解、延长生存并保障生活质量，尤其对于携带高危遗传学特征的患者，亟需高效且安全的治疗方案。近年来，靶向联合治疗已成为CLL/SLL领域的主流方向，其中BTK抑制剂联合BCL2抑制剂的方案已展现出不俗疗效，但仍有提升空间。

索托克拉（BGB-11417）作为新一代BCL2抑制剂，凭借更高的选择性、更强的药理活性及无药物蓄积的优势，相较于传统BCL2抑制剂具有显著潜力。在2025年美国血液学会（ASH）年会上，马萨诸塞州总医院癌症中心Jacob Soumerai教授团队开展的一项Ⅰ/Ⅰb 期研究（摘要号：abs-4113）重磅发布，该研究探索了泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉三联疗法治疗TN CLL/SLL患者的初步疗效与安全性，以100%的客观缓解率（ORR）惊艳全场，为初治患者带来了更具突破性的治疗选择。

摘要号：abs-4113

标题：Zanubrutinib + obinutuzumab + sonrotoclax in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (TN CLL/SLL): Initial results from an ongoing phase 1/1b study, BGB-11417-101

中文标题：泽布替尼 + 奥妥珠单抗 + 索托克拉治疗初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（TN CLL/SLL）：一项正在进行的Ⅰ/Ⅰb期研究（BGB-11417-101）初步结果

讲者：马萨诸塞州总医院癌症中心和哈佛医学院 Jacob Soumerai

研究背景

泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉联合治疗在TN CLL/SLL患者中已展现出疗效，包括具有高危疾病特征的患者。索托克拉（BGB-11417）是新一代B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂，相较于维奈克拉，对BCL2的选择性更高、药理活性更强，且半衰期更短、无药物蓄积。BGB-11417-101研究（NCT04277637）是一项正在进行的首次人体Ⅰ/Ⅰb期剂量递增/扩展研究，纳入多种B细胞恶性肿瘤患者。本文报告该研究中泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉联合治疗TN CLL/SLL患者的初步安全性和疗效数据。

研究方法

第1周期第1天起，患者开始口服泽布替尼（160mg每日两次或320mg每日一次），并静脉输注奥妥珠单抗（第1周期第1天100mg、第2天900mg、第8天和第15天各1000mg，之后每个28天周期的第1天输注1000mg，共6个周期）。索托克拉口服治疗于第2周期第1天开始，采用剂量爬坡方案，最终达到Ⅱ期推荐剂量320mg。患者可持续治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应，或治疗15个周期后通过下一代测序（NGS；ClonoSEQ技术）检测外周血微小残留病（UMRD4；每10000个白细胞中CLL细胞<1个 [<0.01%]）。

研究终点包括根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准（NCI-CTCAE）5.0版评估的安全性、根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）指南评估的客观缓解率（ORR），以及不同时间点通过欧洲白血病网（ERIC）批准的流式细胞术（FC）检测和NGS评估的微小残留病（MRD）状态。

研究结果

截至2025年5月16日，共入组15例TN CLL/SLL患者，均接受泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉320mg联合治疗。数据截止时，6例患者仍在接受治疗，9例患者已停用索托克拉（其中8例因符合方案规定的NGS检测uMRD4标准停药，1例因研究者判断流式细胞术检测uMRD4停药）。所有患者的中位年龄为62岁，53%为男性，67%为白种人。基线时，1例患者（7%）肿瘤负荷较高，10例患者（67%）免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变。

中位随访时间为14.6个月（范围：5.0-18.8个月）。未达到最大耐受剂量。最常见的治疗期间出现的不良反应（TEAEs）包括中性粒细胞减少（80%）、恶心（47%）、输注相关反应（40%）、血小板减少（40%）、疲劳（33%）、头痛（33%）和失眠（33%）。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（73%）。未观察到因TEAEs导致的死亡。1例患者在开始索托克拉治疗前出现实验室TLS；索托克拉剂量爬坡期间未观察到实验室或临床TLS。无TEAEs导致任何研究药物停用。

在10例可评估疗效的患者中，ORR 100%，完全缓解（CR）+骨髓恢复不完全的完全缓解（CRi）率为60%。10例患者完成了第15周期的MRD评估。截至第15周期，流式细胞术检测的最佳血液uMRD4率为100%；NGS检测的最佳血液uMRD4率为80%（8/10；2例数据缺失）。从达到索托克拉目标剂量至实现uMRD4的中位时间为2.7个月（范围：1.4-4.4个月）。未发生无进展生存期（PFS）事件。

研究结论

泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉320mg联合治疗在TN CLL/SLL患者中耐受性良好。未观察到因TEAEs导致的死亡或任何研究药物停用，且索托克拉剂量爬坡期间无实验室或临床TLS发生。该联合治疗展现出显著疗效，ORR达100%，CR+CRi率达 60%。所有完成第15周期NGS或流式细胞术MRD评估的患者均实现uMRD4且持续缓解。中位随访约14.6个月未发生PFS事件，提示泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉有望成为TN CLL患者的一种治疗选择。

编者按

目前，CLL/SLL治疗已迈入靶向联合时代，BTK抑制剂与BCL2抑制剂的联合方案虽显著改善疗效，但仍面临深度缓解不足、长期用药毒性累积等问题。尤其对于IGHV未突变等高危初治患者，亟需更优方案突破治疗瓶颈。

索托克拉作为新一代BCL2抑制剂，凭借更高的靶点选择性与更短的半衰期，从根源上降低了药物蓄积风险，为联合治疗提供了安全基础。本次ASH公布的泽布替尼+奥妥珠单抗+索托克拉三联方案，以“BTK抑制 + BCL2抑制 + 免疫清除”三重机制协同，实现了100% ORR与高uMRD4率，且在高危人群中疗效稳定。

更值得关注的是，该方案未出现治疗相关死亡，无临床TLS发生，安全性可控，完美契合临床对“高效 + 安全”的双重需求。其MRD指导下的治疗模式，也为初治患者走向“固定疗程、精准停药”提供了新可能。

尽管研究样本量较小，长期数据仍需验证，但这一初步结果已彰显三联方案的临床潜力，为TN CLL/SLL治疗提供了新的优化方向，也期待更大规模研究进一步夯实其循证医学证据。

参考文献

Soumerai J, Opat S, Cheah C, Zanubrutinib + obinutuzumab + sonrotoclax in patients with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (TN CLL/SLL): Initial results from an ongoing phase 1/1b study, BGB-11417-101，https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/292758.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro