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前腺纪实 | mHSPC治疗迈入“三联”新纪元：深度解析达罗他胺如何重塑治疗格局

11月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局正经历着一场深刻的变革。随着治疗理念的不断演进，mHSPC的治疗策略已从传统的雄激素剥夺治疗（ADT）单药，逐步迈入以“ADT+”为基础的联合治疗时代。如今，以ARASENS研究为代表的重磅证据，更是将我们带入了“ADT++”三联治疗的新纪元。这一模式的转变，核心在于通过早期强化治疗，为患者争取更深度的肿瘤抑制和更长的生存获益。在这一进程中，新一代雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺凭借其卓越的临床数据，正不断刷新着我们对mHSPC管理的认知，成为重塑治疗格局的关键力量。前腺纪实特别邀请赵恩阳教授、刘赞教授、王科亮教授、李建章教授、丁德鑫教授、王赫教授、尤泊森教授、于茵教授围绕ARASENS研究及其临床意义、mHSPC治疗策略优化、优势人群等前沿话题展开深度探讨。肿瘤资讯整理访谈精粹如下，以飨读者。

mHSPC治疗策略的演进：从“ADT+”到“ADT++”的跨越

mHSPC治疗策略的演进：从“ADT+”到“ADT++”的跨越

回顾mHSPC的治疗历程，从1941年的ADT单药时代，到2015年后由多西他赛、阿比特龙等药物开启的“ADT+”二联时代，每一次进步都为患者带来了生存的延长。而2022年公布的ARASENS研究，则真正意义上定义了“ADT++”三联方案的标准。

ARASENS研究是一项提前预设的、旨在评估达罗他胺联合ADT和多西他赛（DOC）三联疗法对比“ADT+多西他赛”疗效的III期随机对照试验。研究结果显示，在全球人群中，达罗他胺三联方案显著降低了32%的死亡风险。尤其值得一提的是，在其中国亚组中，这一获益趋势更为明显，死亡风险降低达36%，充分证实了该方案在中国患者中的有效性（图1）^1,2。

图1 ARASENS研究疗效.png

图1 ARASENS研究疗效

与其他探索三联方案的研究相比，ARASENS研究的设计更为严谨，其100%的入组患者均接受了三联治疗，是真正意义上的“真三联”研究，为临床实践提供了高级别的循证医学证据。后续多项Meta分析也一致显示，在现有的mHSPC治疗方案中，达罗他胺三联方案在生存获益方面位居前列^3,4，奠定了其在mHSPC治疗中的核心地位。

追求深度缓解：PSA水平≤ 0.2 ng/mL作作为OS替代终点的价值凸显

肿瘤治疗要不仅关注生存期的延长，更追求肿瘤缓解的深度。近年研究表明，在治疗4-7个月时，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平能否达到不可检测水平（≤0.2 ng/mL），是预测患者长期总生存期（OS）的强有力替代终点⁵。

ARASENS研究的独特之处在于，其入组患者的基线PSA水平普遍高于其他同类研究，这意味着其面对的治疗挑战更为严峻。即便如此，达罗他胺三联方案依然展现出强大的肿瘤抑制能力，使得67.3%的患者达到了PSA不可检出，且无论患者基线PSA处于低、中、高哪个水平，三联方案均能带来持续且更高的PSA不可检测率⁶。在任意时间点，低基线PSA亚组的PSA不可检测率高达90.2%⁷。这充分说明，达罗他胺三联方案能够实现快速、深度且持久的肿瘤缓解。

协同增效：三联疗法的作用机制与临床启示

达罗他胺三联方案的卓越疗效，源于其内在的协同增效机制。达罗他胺作为强效ARi，可从源头阻断AR信号通路；而多西他赛作为化疗药物，通过抑制微管解聚来干扰细胞分裂。二者作用于肿瘤细胞生长的不同环节，形成“多途径抑制”，从而达到更全面的抗肿瘤效果⁸。

临床上，特别是对于Gleason评分高的侵袭性前列腺癌，其肿瘤细胞可能存在向神经内分泌方向转化的趋势，这类肿瘤对单纯的内分泌治疗敏感性较低。此时，包含化疗的三联疗法，能够更有效地应对这类具有复杂生物学行为的肿瘤，为患者带来更大获益^9,10。

拓展获益人群：达罗他胺三联方案为不同分层患者带来价值

一项卓越的治疗方案，其价值不仅在于理论上的突破，更在于能否惠及广泛的患者群体。达罗他胺三联方案在不同风险分层的mHSPC患者中，均展现出其重要的临床价值。

攻克高瘤负荷：显著延长生存，延缓疾病进展

高瘤负荷mHSPC是临床实践中的“硬骨头”。这类患者肿瘤侵袭性更强，基因突变（如TP53等）更为频繁，预后也相对更差，其中位OS较之低瘤负荷患者缩短约40%¹¹。因此，高瘤负荷患者亟需更强效的初始治疗方案。

ARASENS研究的高瘤负荷亚组数据显示，达罗他胺三联方案治疗高瘤负荷患者可显著延长其总生存期，且降低31%的死亡风险；同时显著延长患者进展至CRPC的时间，降低66%进展至CRPC的风险（图2）¹²。Meta分析显示，与其他ARI三联方案相比，达罗他胺治疗高瘤负荷mHSPC患者生存获益排名第一¹³。

图2 ARASENS研究中高瘤负荷患者疗效结果.png

图2 ARASENS研究中高瘤负荷患者疗效结果

这一数据强有力地证明，对于高瘤负荷这类预后最差的患者群体，一线采用达罗他胺三联强化治疗是改善其生存结局的关键策略。

惠及低瘤负荷：同样实现深度缓解与生存获益

传统观念可能认为，强化治疗更适用于高危患者。然而，ARASENS研究的数据打破了这一局限。在低瘤负荷亚组中，达罗他胺三联方案同样展现出显著优势。接受三联治疗的患者，其PSA进展时间更长，4年总生存率接近90%^14,15。

图3 ARASENS研究中低瘤负荷患者疗效结果.png

图3 ARASENS研究中低瘤负荷患者疗效结果

更重要的是，在低瘤负荷亚组中，能够达到PSA不可检出的患者，其后续的生存获益也更优。达罗他胺三联治疗组达到PSA不可检出的患者比例，是安慰剂组的近两倍14。这提示我们，即便是对于低瘤负荷患者，通过三联强化治疗实现更深度的肿瘤缓解，同样具有重要的临床意义。

创造减瘤契机：系统治疗为局部干预铺平道路

随着强效系统性治疗方案的出现，“减瘤术”的概念在mHSPC领域重新焕发活力。达罗他胺三联方案强大的肿瘤控制能力，可以快速、有效地缩小原发灶和转移灶的体积，为后续的局部治疗（如根治性手术或放疗）创造有利条件，使其更安全、更可行。

这种“系统治疗”与“局部治疗”相结合的模式，旨在通过“标本兼治”，最大限度地清除肿瘤细胞，有望进一步改善患者的长期预后，是未来mHSPC综合治疗的重要探索方向。

总结

前列腺癌的治疗已经迈入一个以精准诊断为基础、强效系统治疗为核心、多学科综合管理为趋势的新纪元。从“ADT+”到“ADT++”，mHSPC的治疗标准在不断提升，其背后是临床循证医学的坚实推动。

以ARASENS研究为代表的达罗他胺三联方案，不仅为mHSPC患者，特别是预后较差的高瘤负荷患者，带来了明确的生存获益，也为低瘤负荷患者提供了追求更深度缓解和更长生存的可能。它不仅重塑了mHSPC的治疗标准，也引领着我们向着为患者带来更长生存、更优生活质量的目标稳步迈进。展望未来，以达罗他胺为基石的联合治疗方案与手术、放疗等局部手段的深度融合，必将使mHSPC的治疗模式更加立体和个体化，为更多患者带来希望。

参考文献

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2. Ye DW, et al. ESMO Asia. 2023:Abstr #255O.
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14. Fred Saad, et al. 2023 ESMO Abs 1784P.
15. 2023 ASCO-GU, Abstract 15.

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