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纳武利尤单抗重塑NSCLC围术期治疗格局与未来路径

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：以CheckMate 816和CheckMate 77T等研究为代表的围术期免疫治疗模式，成功改写了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，将治愈的希望提升至新的高度。肿瘤资讯特别邀请钟文昭教授系统梳理纳武利尤单抗的现有循证证据与临床价值，并前瞻性地展望肺癌围术期治疗迈向精准化的未来之路。

钟文昭教授

主任医师

广东省肺癌研究所所长
广东省人民医院肿瘤医院副院长
广东省人民医院肺外科主任医师
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
广东省抗癌学会副会长
中国研究型医院学会胸外科专委会副主委
国际肺癌联盟常务理事
获2020年广东省科学技术进步奖一等奖
获2022年中华医学科技奖一等奖
国家特支计划科技创新领军人才
J Thorac Oncol associate editor
Medicine Advance associate editor
2022年IASLC- Naruke Award for surgery

纳武利尤单抗引领

NSCLC围术期免疫治疗新时代

钟文昭教授：在非小细胞肺癌围术期治疗迈入免疫时代的背景下，纳武利尤单抗通过CheckMate 816、 CheckMate 77T、NADIM等多项Ⅲ期研究，为早中期患者的治疗路径提供了关键循证依据，展现出重要的临床应用价值与发展前景。

CheckMate 816研究显示，纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗可显著提升病理完全缓解率（pCR率达24%），其5年OS数据达到65%（化疗组为55%，HR 0.72）。该方案为手术创造有利条件，提示肿瘤降期有助于实现更小创伤的手术切除。中国亚组患者同样具有相似的临床获益，为其在国内的临床应用提供了坚实基础。

CheckMate 77T研究进一步验证了纳武利尤单抗“新辅助+辅助”全程治疗模式的优势，中位随访33.3个月时，纳武利尤单抗组患者2年EFS率得到明显改善（65% vs 44%；HR=0.59）；pCR率为25.3%，高于对照组的4.7%（OR=6.64）；MPR率分别为35.4%和12.1%（OR=4.01）。在安全性评估方面，纳武利尤单抗组的TRAE整体可控，未出现新的安全信号。中国亚组的有效性数据及安全性分析与全球总体人群一致，这也为纳武利尤单抗围术期治疗在中国的临床实践提供了坚实的基础。

NADIM研究评估了纳武利尤单抗联合化疗用于潜在可切除IIIA期（AJCC第七版）NSCLC围术期治疗的效果。5年随访数据显示，意向性治疗（ITT）人群的5年无进展生存（PFS）率达65.0%，5年OS率达69.3%。展现了纳武利尤单抗围术期模式的长期生存获益，为围术期免疫联合化疗方案在可切除NSCLC患者中的应用提供了重要的循证医学支持。

在临床实践中，纳武利尤单抗赋予医生更多策略选择空间：对于肿瘤负荷大、手术难度高的患者，可考虑新辅助模式争取手术机会；而对于III期或高危复发患者，则可考虑全程模式以追求更长无病生存。其在多种手术方式与切除范围中均显示一致生存获益，提示其具备广泛的临床适用性。随着其在真实世界中的积累与应用拓展，纳武利尤单抗有望进一步推动肺癌围术期治疗的规范化与个体化，助力更多早中期患者实现手术治愈与长期生存提升。

pCR/MPR如何重塑新药研发格局

与优化临床治疗策略

钟文昭教授： pCR/MPR（主要病理学缓解）作为替代终点的价值，我认为可以从两个层面来看：一是作为加速新药研发的“催化剂”，二是作为指导临床决策的“风向标”。在加速新药研发层面，pCR/MPR的价值日益凸显。传统的肿瘤新药临床试验，尤其是辅助或新辅助治疗，需要数年的长期随访才能观察到EFS或OS的差异。这不仅耗时漫长，也让患者更晚才能用上有效的新疗法。NADIM系列研究以及CheckMate 816等试验一致表明，pCR/MPR与EFS之间存在相关性。近期一项包含7个随机试验的荟萃分析也证实，pCR/MPR与2年EFS率有很强的相关性。尽管目前pCR/MPR与OS的直接关联性证据仍在积累中，尚未被公认为OS的金标准替代终点，但它作为支持新药加速审批的中间终点，其合理性已获得越来越多的认可。

临床研究的里程碑式进展，如CheckMate 816、CheckMate 77T和Keynote 671等研究，已经证实新辅助免疫联合化疗能显著提高患者的病理学完全缓解（pCR）率，而达到pCR的患者通常预后极佳。然而，临床实践中仍有大量患者在术后未能达到pCR，这一庞大群体面临着相对较差的预后和更高的复发风险。对于这部分患者，如何优化术后辅助治疗以有效降低复发率、延长总生存期，是目前临床上亟待解决却尚无标准答案的难题。

未来的治疗趋势必然走向精准化与个体化。术后辅助治疗的决策应基于多维度因素进行综合评估，需综合考量术后病理分期、残存肿瘤细胞（RVT）、ctDNA清除状态及个体复发风险等因素，实现真正意义上的个体化辅助治疗。对于残存肿瘤负荷高、复发风险显著增高的患者，是否需强化辅助治疗以及如何优化强化方案，仍是未来临床研究亟待探索的关键问题。

探索肺癌围术期治疗的未来之路

钟文昭教授：肺癌围术期治疗的未来将围绕以下几大方向展开：

从“一刀切”到生物标志物指导：下一个突破口，将是基于高灵敏度生物标志物的个体化治疗决策，其中循环肿瘤DNA（ctDNA）作为MRD检测的核心技术，最具潜力。我们可以设想这样的场景：患者完成新辅助治疗和手术后，通过检测ctDNA状态来决定后续治疗。ctDNA阴性的pCR患者，未来或无需辅助治疗；而对于ctDNA阳性的患者，目前研究显示辅助治疗能够为患者带来潜在获益。而对于EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者，围术期治疗的突破口在于靶向治疗的全面应用。NeoADAURA研究已经展示了新辅助奥希莫尼替尼联合或不联合化疗的潜力。未来，将会有更多针对不同驱动基因的靶向药物进入围术期治疗领域，实现真正的“因人施策”。
优化治疗组合与模式：CheckMate 816（新辅助）和CheckMate 77T（全程围术期）均取得了成功，未来的关键问题是：哪些患者仅需新辅助治疗就足够，哪些患者必须完成全程治疗？这需要我们对患者的基线特征（如肿瘤分期、PD-L1表达、肿瘤负荷等）进行更深入的分析，以找到最优的治疗模式。突破口还来自于新的药物组合。未来，在新辅助阶段或针对未达pCR患者的辅助治疗中，探索“免疫+ADC”或“免疫+化疗+ADC”等更高效、低毒的联合方案，将是重要的研发方向。
更低毒高效的治疗愿景。虽然目前“免疫+化疗”是基石，但化疗的毒副作用始终是临床痛点。目前临床上开始探索不含化疗的新辅助治疗方案。例如，双免疫联合（抗PD-1/L1 + 抗CTLA-4或其他靶点）或者免疫联合ADC等方案，有可能在部分优选人群中替代化疗，实现更高效、更安全的“去化疗”围术期治疗。

总而言之，肺癌围术期治疗已经进入了一个激动人心的精准医学时代。未来的突破将不再是单一药物或方案的成功，而是基于对每个患者生物学特征的深刻理解，动态调整治疗策略，最终实现最大化和毒性最小化的目标。

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责任编辑：CY
排版编辑：Niko

10月22日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

该方案为手术创造有利条件，提示肿瘤降期有助于实现更小创伤的手术切除