程鹏教授解读rFⅦa治疗获得性血友病的临床价值 —— 基于2例病例的观察

患者男，70岁，主诉：全身多处瘀斑2天。现病史：2天前开始出现全身皮肤多处散在大片瘀斑，以双上肢为主，当地医院查凝血功能：PT 14.9秒，APTT 104.4秒，FIB 4.79g/L，D-Dim 4.47mg/L；血常规：WBC 13.22×10⁹/L，HGB 59g/L，PLT 384×10⁹/L；输注新鲜冰冻血浆后无好转，家属视病情严重，至我院急诊科就诊，拟“凝血功能障碍”收入我科。家族史：否认血友病等其他出血性疾病病史。

专科检查：患者呈贫血貌，言语稍含糊，左上肢、躯干、臀部、右下肢可见散在大片瘀斑、血肿，局部皮温升高，压痛阳性。辅助检查：急诊超声提示左侧上臂深筋膜层异常混合性团块（考虑血肿）范围过大，无法测量，最深约46 mm。

实验室检查：

血常规：WBC 13.29×109/L，HGB 54g/L，PLT 391×109/L；

凝血功能：APTT 72.4秒（↑）；APTT纠正试验：即刻部分纠正，2h不可纠正（存在时间和温度依赖性的抑制物）；

凝血因子活性：FⅧ抑制物5.00 BU，FⅧ活性＜0.8%（↓）；

自身免疫学：抗心磷脂抗体（+），抗β2糖蛋白抗体（+），自身抗体（-）。

获得性血友病A

患者入院后病因学评估未见肿瘤相关依据。既往发病前合并严重且复杂的肺部感染，因此不能排除与感染或药物相关的可能。抗心磷脂抗体及抗β2糖蛋白抗体阳性，但无血栓证据，建议间隔12周以上复查。止血方面，6月28日起予凝血酶原复合物1200-1500 U q12h，并联合免疫抑制治疗以清除FⅧ抑制物。

图：治疗经过

7月19日患者因左下肢擦伤出现淤血、肿胀及疼痛，超声提示左小腿内侧异常混合回声团块（考虑血肿）。7月25日出现消化道出血。鉴于患者反复出血，病情危及生命，遂启用rFⅦa旁路止血治疗，出血情况逐步得到控制。治疗后，患者瘀斑逐渐消退，血肿逐步吸收，肿胀与疼痛明显缓解，消化道出血亦好转。至8月9日复查，凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）97.3%，抑制物滴度0 BU/ml，APTT恢复正常（32.6秒），判断疗效为完全缓解。

图：APTT变化

万军教授：该例获得性血友病A患者入院后接受凝血酶原复合物（PCC）止血，并启动免疫抑制治疗。治疗期间血红蛋白逐渐回升，症状逐步消退。然而患者在康复过程中仍出现左下肢血肿及消化道出血，遂应用rFⅦa控制出血，疗效显著。随访显示，患者凝血因子Ⅷ活性恢复至97.3%，抑制物降至0，达到完全缓解。

表：AHA抑制物清除疗效判断

程鹏教授解析：获得性血友病的病因较为复杂，约50%的病例与自身免疫性疾病、妊娠、恶性肿瘤、药物或感染相关^[1]。中国超过95%的获得性血友病患者存在出血表现，其中70%以上为严重出血。对于此类患者，临床迫切需要一种止血有效率高、且整体安全性良好的治疗方案^[2]。值得一提的是，rFⅦa在多数研究中的止血有效率超过90%，可帮助获得性血友病A患者实现完全或部分缓解^[3-4]。美国止血与血栓学会（HTRS）一项登记研究证实，接受rFⅦa治疗的获得性血友病患者，超过91%的止血效果被评为“优秀”、“良好”或“不需要其他止血药物”，且整体安全性良好，不良事件（如血栓）发生率较低^[5]。

国产创新药物rFⅦa N01是一种人源化重组活化凝血因子Ⅶa，适用于多类患者的出血治疗及手术/侵入性操作中的出血预防，包括：伴抑制物的先天性血友病A或B、获得性血友病、先天性凝血因子Ⅶ缺乏症以及血小板输注无效或无血小板可供输注的Glanzmann血小板无力症。对于获得性血友病A患者而言，体内存在针对FⅧ的抑制物，使传统的因子替代治疗常常无效，而rFⅦa可绕过因子Ⅷ/Ⅸ通路，直接激活凝血因子Ⅹ，从而迅速启动凝血过程；同时，还可通过TF依赖性和EPCR依赖性途径发挥多重止血作用。获得性血友病患者在发病1周内的死亡多因消化道或肺部出血所致，而后期死亡则多与颅内或腹膜后出血相关。凭借其独特的作用机制，rFⅦa能够在获得性血友病危重出血的管理中实现快速、安全且有效的止血，为患者提供了关键的治疗选择。

对于获得性血友病A患者，轻度出血可选择观察及辅助治疗，而一旦出现其他严重程度的出血事件，可首选rFⅦa进行治疗。《获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）》指出，对于腹膜后和咽后间隙出血、肌肉出血、颅内出血、消化道出血、泌尿道出血、肺出血和术后出血以及多部位出血等应予积极止血治疗。rFⅦa中位止血时间为5小时，显著优于PCC及FⅧ制剂。该指南推荐：在临床判断出血事件需要止血治疗时，尽快给予rFⅦa 90 μg/kg（每2~3 h 1次）至出血控制（1B级）^[1]。在用药时机方面，2000-2010年开展的PMS研究显示，初始剂量≥90 µg/kg且在出血后及时给予rFⅦa治疗的患者，其止血疗效显著更优^[6]。

图：获得性血友病A止血治疗推荐[6]

结合本病例可见，国产创新药物rFⅦa显示出显著止血疗效，且未见明显不良反应。这进一步提示，在获得性血友病A的治疗中，rFⅦa可为持续出血或常规一线手段控制不佳的患者提供一种安全、快速且高效的止血选择，凸显其在临床中的重要价值。

患者女，84岁，主诉：右髋部疼痛5天。现病史：5天前右髋部疼痛伴活动受限，伴右大腿肿胀，可见大片皮下瘀斑，皮温稍高，压痛。血常规示血红蛋白61 g/L；凝血功能：APTT 58.3秒；凝血因子Ⅷ活性 3.6%。双髋CT示右髋部软组织肿胀、紊乱，臀中肌为甚，考虑出血并血肿形成可能性大。MR示右髋关节周围软组织异常信号影。右髋部疼痛逐渐加重至我院就诊，拟“凝血功能障碍”收治我科。家族史：否认血友病等其他出血性疾病病史。

专科检查：患者呈贫血貌，四肢及背部可见大片瘀斑，右大腿肿胀、活动受限，局部皮温升高，压痛阳性。

实验室检查：

血常规：HGB 48g/L，PLT 300×10⁹/L；

自身免疫学：抗心磷脂抗体（-），抗β2糖蛋白抗体（-），自身抗体（-）；

APTT纠正试验：即刻可纠正，2h不可纠正（存在时间和温度依赖性抑制物）；

凝血因子活性：FⅧ抑制物8.20 BU，FⅧ活性＜0.8%（↓）。

获得性血友病A

入院后给予患者制动、止痛、哌拉西林/舒巴坦抗感染及成分输血支持。止血治疗方面，考虑患者皮肤黏膜及肌肉出血范围广、量大且进展迅速，需积极干预，遂予以rFVIIa总量4000 μg，并联合凝血酶原复合物1500 U q12h。同时予以免疫抑制治疗以清除FⅧ抑制物。

多学科会诊方面：骨关节科认为右下肢疼痛系凝血功能异常出血所致，因存在手术禁忌，建议介入B超评估穿刺引流可行性，患肢制动并避免搬动，继续原科治疗；风湿免疫科提示不排除结缔组织病，建议完善抗磷脂抗体谱及相关检查，定期复查，自身免疫相关治疗继续现有糖皮质激素方案；疼痛科评估患者右下肢疼痛评分4-5分，建议口服吗啡缓释片及普瑞巴林胶囊镇痛，动态评估并视情况调整剂量；内分泌科提示甲功异常（FT3↓、TSH↑），目前无需特殊处理，建议完善甲状腺相关检查，1月后复查，随诊观察。

随访显示，就诊后1个月内患者血红蛋白逐渐回升，瘀斑逐步消退、血肿逐渐吸收、肿胀与疼痛明显缓解。同时，APTT逐渐恢复正常，FVIII:C活性由3%升至25.9%，抑制物滴度由8.2 BU/ml降至0.57 BU/ml。

图：血红蛋白变化情况

图：APTT变化

万军教授：患者因大面积瘀斑及右大腿肿胀入院，确诊为获得性血友病A。临床主要表现为皮肤黏膜及肌肉大面积出血，出血范围广泛、量大，病情进展迅速，需立即止血干预。治疗过程中予以rFⅦa（共4000 μg）联合凝血酶原复合物进行止血。患者瘀斑逐渐消退，血肿逐步吸收，肿胀与疼痛明显缓解。实验室复查显示APTT逐渐恢复正常，FⅧ活性显著升高，抑制物滴度持续下降。整体治疗效果理想，患者病情明显改善并恢复良好。

程鹏教授解析：获得性血友病A具有突发、出血表现异质性大的特点。与先天性血友病以关节出血为典型表现不同，获得性血友病A患者关节出血较为少见，而皮下出血最为常见（约80%）；其次为肌肉（45%）、胃肠道（21%）、泌尿生殖道（9%）及腹膜后出血（9%）[7]。研究显示，患者从首次出血到确诊的中位时间约为30天。早期诊断对于尽快制定合适的止血方案、预防严重出血以及及时清除抗体以恢复FⅧ∶C水平至关重要[7]。

需要强调的是，获得性血友病A的发病人群以老年人群为主，且初诊时往往病情凶险，治疗决策多依赖医生的专业知识和临床经验。注射用rFⅦa N01和内源性FⅦa的结构、功能基本一致。其通过多重机制治疗获得性血友病A有效率高、安全可靠，目前国内外指南均推荐rFⅦa作为获得性血友病A的一线治疗选择。已有系统性文献综述对rFⅦa在获得性血友病A中的疗效进行了评估。分析数据显示，rFⅦa在多数情况下作为一线止血方案应用，其中39%-90%的出血事件为重度出血。无论按患者还是按出血事件统计，其止血有效率均超过90%。此外，《获得性血友病A诊断与治疗的国际推荐》同样强调，获得性血友病A患者治疗的首要任务是控制急性出血并预防可能诱发出血的损伤。对于有出血表现的患者，推荐使用旁路制剂，如rFⅦa作为初始治疗；在获得性血友病患者接受侵入性操作时，也推荐预防性使用rFⅦa^[8]。

本例表明，若能做到早期识别、科学评估，并在综合治疗中合理应用rFⅦa制剂，获得性血友病A患者的急性出血症状将得到有效安全地控制。这也为今后同类病例的救治提供了有益经验。

程鹏教授：获得性血友病A发病隐匿，临床异质性强，极易因漏诊或误诊延误治疗，导致危及生命的大出血事件。尤其值得关注的是，获得性血友病A多发于老年群体，其基础疾病负担重、抗凝药物使用率高，加之对轻微瘀斑、血肿的不敏感，进一步增加了早期识别的挑战。从上述两例病例可见，获得性血友病A出血可迅速进展为广泛性皮下、肌肉乃至消化道出血，需尽快采用旁路止血策略。rFⅦa凭借其直接激活因子X的机制，可快速启动凝血瀑布反应，并在多项真实世界研究中展现出超高的止血有效率，成为当前国内外指南一致推荐的获得性血友病A一线止血方案。

值得一提的是，国产创新制剂rFⅦa N01不仅具备与内源性rFⅦa相似的结构和功能特征，且在实际应用中表现出良好的安全性与止血时效性，为我国获得性血友病A患者提供了切实可及的可替代选择。上述病例中，该药物在出血量大、病情进展快、PCC或常规干预不佳的背景下实现快速止血，有效逆转病势，并助力抗体清除阶段的稳步推进，显示出其在高危获得性血友病A患者管理中的关键作用。总体而言，获得性血友病A的成功救治依赖于多学科协作下的快速识别、个体化止血策略以及免疫抑制治疗的有效联动。rFⅦa作为止血干预中的“破局点”，其早期、足量、规范使用对于改善获得性血友病A患者的预后至关重要。