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泽布替尼联合强化疗方案高效低毒，或成为年轻MCL的治疗新选择

2025年08月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，年轻套细胞淋巴瘤（MCL）患者（年龄≤65岁）的标准治疗方案为交替使用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和R-DHAP方案（利妥昔单抗、地塞米松、多柔比星、阿糖胞苷和顺铂），同时辅以自体造血干细胞移植（ASCT）。此外，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）免疫化疗方案亦在年轻MCL患者中得到广泛应用。然而，仍有部分年轻MCL患者的临床需求未得到充分满足。随着靶向治疗时代的来临，研究者对该类患者的治疗方案进行优化。
泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，已在MCL的后线治疗中展现出良好的疗效和安全性。一项研究评估了交替使用BR和R-DHAP方案±泽布替尼方案一线治疗年轻MCL患者的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究主要结果整理如下，以飨读者。

ORR达83.3%，2年PFS率达71.8%！泽布替尼联合方案在MCL患者中显现卓越疗效

该研究共纳入了19例年轻的初治MCL患者，中位年龄57岁（范围40~64岁），其中男性占73.7%，ECOG体能状态评分均为0-1分。通过分析入组患者的基线特征发现，94.8%的MCL患者疾病分期为III/IV期，78.9%的患者存在骨髓受累，57.9%的患者Ki-67指数≥30%（其中Ki-67≥50%者占26.3%），此外还有21.1%的患者存在TP53异常（突变或缺失）。这提示研究人群以晚期、高肿瘤负荷及高增殖活性患者为主，部分患者携带公认的高危因素，具有良好的临床代表性。所有入组患者均接受BR方案（苯达莫司汀90 mg/m²第1、2天+利妥昔单抗375 mg/m²第1天，每28天为一周期）与R-DHAP方案（利妥昔单抗375 mg/m²第1天，地塞米松40 mg第1-4天，阿糖胞苷2 g/m²每12小时第2天，顺铂25 mg/m²第2-4天）交替诱导治疗，共计划4-6个周期。在联合治疗组（n=16）中，泽布替尼以160mg每日两次口服持续给药，从第1周期第1天开始直至诱导治疗结束（不包括ASCT期间的停药期）；不联合泽布替尼组（n=3）作为探索性对照。诱导治疗结束后，达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者根据研究者判断及患者意愿，可选择接受BEAM方案预处理后的ASCT巩固治疗，或直接进入利妥昔单抗维持治疗（每8周一次，共2年）。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率（由研究者根据Lugano标准评估），次要终点为2年总生存（OS）率、2年无进展生存（PFS）率和安全性（CTCAE 5.0），并预设了TP53状态对预后的影响分析。

94.7%的入组患者（18/19）完成了至少4个周期的诱导治疗，仅1例因反复感染提前退出，提示该联合诱导方案的整体耐受性良好，患者的依从性高。疗效分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，ORR达83.3%（15/18，因1例退出未纳入疗效评估），其中CR率达61.1%（11/18）。值得注意的是，联合泽布替尼组的ORR为85.7%（12/14），CR率为64.3%（9/14），而单纯化疗组的3例患者中ORR为66.7%（2/3），CR率为33.3%（1/3），虽因样本量小无法进行统计学比较，但数值上显示出联合泽布替尼有改善缓解深度的趋势。在中位随访18.5个月（范围4.2-28.1个月）时，整个研究人群的2年PFS率为71.8%（95% CI: 49.5%-86.1%），2年OS率为73.7%（95% CI: 51.2%-87.3%），中位PFS和中位OS均未达到。与历史数据相比，单纯R-CHOP/R-DHAP+ASCT方案的2年PFS率约为75%-80%，本研究尽管纳入更高比例的TP53异常患者（21.1% vs 历史研究中的10%-15%），但仍获得了接近标准治疗的PFS结果，且避免了部分患者接受ASCT（本研究中仅约一半患者实际接受了移植，其余因疗效满意或个人意愿未行ASCT）。该生存及疗效数据充分体现了泽布替尼联合强化疗方案延缓疾病进展的临床潜力，为其应用于临床实践提供了初步的循证证据。

在诱导治疗期间，该研究中常见的≥3级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少（63.2%）、血小板减少（47.4%）、淋巴细胞减少（31.6%）、贫血（21.1%）以及感染（以肺部感染为主，15.8%）。上述AE均为大剂量阿糖胞苷和苯达莫司汀方案中的预期血液学毒性，通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持、血小板输注及预防性抗感染治疗可实现有效控制，未发生因血液学毒性导致的死亡事件。非血液学毒性方面，恶心（所有级别52.6%）、疲劳（42.1%）、转氨酶升高（26.3%）多为1-2级且可逆。值得特别关注的是，研究全程未观察到与BTK抑制剂相关的房颤、房扑、≥3级高血压或大出血事件（如颅内、消化道出血），仅1例患者出现1级皮下瘀斑，自行消退。这一安全性表现再次印证了泽布替尼在心血管安全性方面的优势，与其他研究中伊布替尼联合化疗时房颤发生率可达5%-12%形成鲜明对比。此外，在诱导治疗期间发生疾病进展的4例MCL患者中，3例存在TP53异常（包括2例TP53突变和1例TP53缺失），占全部TP53异常患者的3/4（75%），而在无TP53异常的15例患者中仅1例（6.7%）出现进展。该现象强烈提示，TP53异常可能是导致该联合方案在年轻MCL中疗效不佳的重要预测因素，与目前“TP53异常是MCL不良预后的最强预测因子”的研究结论高度一致。这也进一步说明，对于TP53突变的年轻MCL患者，即便采用泽布替尼联合BR/R-DHAP强化疗，仍可能无法完全克服其生物学侵袭性，未来需要探索更创新的联合策略（如加入BCL-2抑制剂或双特异性抗体）或异基因移植。

总之，对于年轻初治MCL患者，BR与R-DHAP方案交替治疗联合或不联合泽布替尼方案展现出良好的抗肿瘤活性与可控的安全性，尤其在无TP53异常的患者中治疗潜力显著，为该类患者提供了治疗新策略。本研究的结果提示，对于不希望接受或无法耐受ASCT的患者，含泽布替尼的强化疗方案可能成为一种有效的替代选择；而对于携带TP53异常者，仍需进一步优化联合方案。未来需要更大样本量的随机对照研究来验证泽布替尼联合方案对比标准R-CHOP/R-DHAP+ASCT的优效性或非劣效性，并探索基于MRD指导的治疗降级策略，以实现精准分层和个体化治疗。

参考文献

Wang Hu, Xing L, Liu D, et al. A Prospective Study of Rituximab/Bendamustine and Rituximab/DHAP +/- Zanubrutinib Induction Therapy with or without ASCT in Young Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6307.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally