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泽布替尼引领MCL治疗新纪元：从年轻到老年，从初治到复发，多维度实现深度缓解与长期生存

2025年09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有高度异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，传统化疗虽有一定疗效，但尤其是对于老年、高危或复发难治患者，疗效有限且毒性显著。近年来，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，通过其高选择性和优越的安全性，正在逐步改写MCL的治疗格局。多项前瞻性临床研究显示，无论是联合化疗还是完全去化疗的“无化疗”方案，泽布替尼均能诱导深层次、可持续的缓解，尤其在高危人群如TP53突变患者中表现突出，为不同年龄、不同疾病阶段的MCL患者提供了全新的治疗选择。

年轻初治患者：强化诱导+维持，实现100% MRD阴性

BRIDGE研究（NCT04736914）是一项针对年轻、体能良好的初治MCL患者的Ⅱ期临床试验。该研究采用泽布替尼联合R-CHOP/R-DHAOx交替方案进行诱导治疗，后续接续泽布替尼维持治疗。结果显示，所有7例患者均在诱导治疗后达到骨髓和外周血MRD阴性（100%），且在中位随访25.9个月时，86%的患者仍处于持续缓解状态，仅1例出现疾病进展。更令人鼓舞的是，治疗过程中未出现需剂量调整或中断的严重不良事件，也未观察到典型的BTK抑制剂相关毒性如房颤、高血压或严重出血。

该研究首次在中国人群中证实，泽布替尼联合强化疗方案不仅能实现较高的MRD转阴率（100%），还能带来持久且深度的疾病控制，为年轻初治MCL患者的一线治疗提供了具有里程碑意义的新选择，并为后续探索MRD指导下的治疗降级或有限期治疗奠定了基础。

老年初治患者：“无化疗”方案GZ组合，高效低毒

对于老年MCL患者，传统化疗往往难以耐受。GZ方案（泽布替尼联合奥妥珠单抗）的出现为其带来了曙光。一项多中心Ⅱ期研究（ChiCTR2300071433）显示，在19例中位年龄72岁的患者中，已完成诱导治疗的9例患者ORR达100%，CR率达88.9%，且所有患者在7个月中位随访期内均未出现疾病进展。

安全性方面，绝大多数不良事件为1-2级，仅少数患者出现输注反应或血液学毒性，无一例因毒性终止治疗。这一“无化疗”方案在虚弱老年人群中不仅疗效显著（CR率接近90%），更展现出卓越的耐受性和治疗依从性，有望成为老年MCL一线治疗的新标准，彻底改变以往“化疗无法耐受则姑息处理”的被动局面。

TP53突变高危患者：BOVen方案突破预后壁垒

TP53突变是MCL中最具挑战性的不良预后因素之一。BOVen方案（泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉）在一项Ⅱ期研究（NCT03824483）中针对初治TP53突变MCL患者展现出卓越疗效。ORR达96%，CR率达88%，2年PFS率达72%，且71%的患者达到uMRD6（10-6灵敏度）的深度分子学缓解。

研究中仅1例患者因房颤停药，总体心脏毒性低，通过前期泽布替尼+奥妥珠单抗的减瘤策略，有效降低了肿瘤溶解综合征（TLS）风险。BOVen方案为传统上预后较差、治疗选择几乎空白的TP53突变MCL患者提供了首个高效、有限疗程（固定周期）的治疗选择，标志着高危MCL精准治疗迈入了全新阶段。

ZBR方案：化疗联合泽布替尼，CR率100%，MRD阴性率持续优异

另一项回顾性研究评估了ZBR方案（泽布替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗）在20例初治MCL患者中的应用。结果显示，6周期诱导治疗后CR率达100%，且基线骨髓侵犯患者中多数在3周期后即实现MRD转阴。中位随访24.2个月，所有仍在随访的患者均维持完全缓解，中位PFS和OS均未达到。安全性可控，≥3级不良事件以血液学毒性为主，未出现新增房颤或高血压事件。

这一结果表明，泽布替尼在联合化疗方案（包括苯达莫司汀）中仍能保持其固有的安全性优势——不显著增加骨髓抑制以外的毒性，从而保证了联合方案的临床可操作性和患者耐受性。

复发/难治MCL：泽布替尼 vs 奥布替尼，PFS获益显著

在复发/难治（R/R）MCL人群中，泽布替尼与奥布替尼的间接对比研究显示，经过匹配调整后，泽布替尼组的中位PFS显著优于奥布替尼组（NR vs. 22.0个月，HR=0.54, P=0.009），24个月PFS率也更高（67.3% vs. 46.5%）。尽管OS差异未达统计学意义，但泽布替尼组显示出数值上的生存优势。
这一结果提示，在R/R MCL治疗中，泽布替尼可能带来更优的疾病控制效果和长期无进展生存获益，为其在复发/难治场景中的优先使用提供了有力的循证依据。

总结与展望

泽布替尼凭借其高选择性、低脱靶效应和经过临床验证的优异安全性，在MCL的全程管理（从一线诱导到维持治疗，从年轻fit患者到老年unfit患者，从初治到多线复发）中展现出多方面的、具有变革意义的优势：在年轻患者中，与强化疗联合可实现100%的MRD阴性率和超过86%的2年无进展生存率；在老年患者中，“无化疗”的GZ方案带来了88.9%的CR率和100%的ORR，且毒性较低、无治疗中断事件；在最为棘手的TP53突变高危患者中，BOVen三药联合方案突破了传统预后壁垒，实现了72%的2年PFS率和71%的深度分子学缓解；在ZBR化疗联合方案中，同样取得了100%的CR率和持续的MRD阴性；在R/R患者中，泽布替尼通过间接比较显示出优于奥布替尼的PFS获益（HR=0.54）。这些研究不仅验证了泽布替尼在不同MCL人群中的疗效和安全性，也推动了MCL治疗从“一刀切”的化疗模式向基于年龄、基因突变状态和MRD动态监测的精准化、个体化治疗方向深刻转变。未来，随着更多长期随访数据的公布（如5年PFS率和OS率），以及联合方案的最佳周期、停药时机和耐药机制的进一步阐明，泽布替尼有望成为MCL治疗的基石药物之一，助力更多患者实现长期生存甚至临床治愈，真正开启MCL治疗的新纪元。

参考文献

[1] Gao Y, Cai Q, Li Z, et al. A Phase II Study of Zanubrutinib-Based Induction and Maintenance Therapy in Young and Fit Patients with Untreated Mantle Cell Lymphoma (BRIDGE): An Updated Analysis with Long-Term Follow up. Blood. 2023;142(Supplement 1):6147.
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[3] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025;145(5):497-507.
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