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泽布替尼联合方案高效低毒，点亮RR FL患者生存新希望

2025年09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）患者经标准一线治疗后虽多可实现疾病缓解，但仍有部分患者会出现疾病复发，进入复发/难治性（R/R）阶段。既往多项临床研究证实奥妥珠单抗单药或联合苯达莫司汀的治疗方案在R/R FL中的抗肿瘤活性，但部分患者的临床预后尚未得到改善。
作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，泽布替尼通过分子结构的优化，已在多种B细胞淋巴瘤的治疗中展现出优异的临床疗效与良好的安全性。一项研究比较了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）方案与奥妥珠单抗单药（O）方案在R/R FL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究主要结果整理如下，以飨读者。

疾病进展风险大幅降低！泽布替尼联合方案为R/R FL患者带来持久获益

该项开放标签、多中心、随机Ⅱ期临床试验（NCT03332017）共纳入217例年龄≥18岁、既往接受过至少2线治疗（不含BTK抑制剂）、体能状态评分0~2分且器官功能良好的R/R FL患者。入组患者将按2:1的比例随机分配至ZO组（n=145）或O组（n=72）。其中，ZO组患者口服泽布替尼（160mg，每日两次），治疗持续至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性。两组的奥妥珠单抗给药方式均为静脉注射，并在第1周期（28天为一周期）的第1、8、15天及第2~6周期的第1天各给药1000mg，随后每8周给药1次，共输注20次，总维持治疗时长为2年。该研究的主要终点为总缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、至下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）及安全性。

两组患者的基线特征均衡且整体呈现高度难治特征：入组总人群中位年龄为64岁（范围26～87岁），53%的患者FLIPI评分≥3分（提示高风险），83%的患者Ann Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期（即广泛期病变），57%的患者存在高肿瘤负荷（依据GELF标准定义，包括任一淋巴结直径＞7cm、3个以上淋巴结直径均＞3cm、存在B症状、脾大超过肋下缘、胸腔积液或腹腔积液、血清乳酸脱氢酶或β2-微球蛋白高于正常上限）。此外，入组患者既往接受治疗线数的中位数为3线（范围2～11线），其中53%的患者对利妥昔单抗治疗无效（定义为末次利妥昔单抗治疗后6个月内出现疾病进展或未达到部分缓解），37%的患者在一线治疗后24个月内发生疾病进展（POD24），另有约30%的患者对既往含烷化剂方案耐药，进一步印证了该队列的临床难治性——这些患者通常被视为自体干细胞移植或CAR-T细胞治疗的潜在候选人群，但由于年龄、合并症或可及性限制，相当比例的患者无法接受上述根治性手段。

疗效分析结果显示，ZO组的ORR显著高于O组（69.0% vs 45.8%），绝对差值达23.2个百分点（95%置信区间为9.6%～36.8%，P=0.001），提示泽布替尼联合方案可有效提升R/R FL患者的缓解率。在完全缓解（CR）率方面，ZO组亦呈现优势（15.9% vs 12.5%），尽管差异未达统计学显著性，但联合方案带来的更深层次缓解为长期生存奠定了基础。中位随访20.2个月时，ZO组的中位PFS显著长于O组（28.0个月 vs 10.4个月），风险比为0.50（95%置信区间0.33～0.75，P＜0.001），表明ZO方案可降低50%的疾病进展或死亡风险。这一获益在多个预设亚组中保持一致：POD24患者中，ZO组较O组降低45%的进展风险；对利妥昔单抗难治的患者中，ZO组中位PFS达到25.2个月，而O组仅为8.9个月；FLIPI评分≥3分的高危患者同样从联合治疗中显著获益（中位PFS 26.1个月 vs 9.5个月）。此外，ZO组的中位TTNT尚未达到（即至数据截止时，仍有一半以上患者未需要下一线治疗），而O组为12.2个月（风险比0.46，P＜0.001），提示联合方案可有效延长FL患者的缓解持续时间，从而减轻因反复治疗带来的身体负担、心理压力以及高昂的医疗经济成本。值得关注的是，在后续治疗选择中，ZO组患者接受CAR-T细胞或双特异性抗体等新型治疗的比例低于O组，从侧面反映了联合方案延缓疾病进展的实际临床效益。

安全性评估结果显示，ZO组与O组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相近，任何级别TEAE发生率分别为96.4%和93.9%，多数TEAE为1～2级，经对症干预（如升血小板治疗、止呕、抗感染等）后可有效控制，未对患者的治疗依从性产生显著影响。在关注度较高的出血事件方面，ZO组仅报告了6例（4.1%）1～2级轻微出血（主要为皮肤瘀斑和鼻衄），未出现≥3级出血或颅内出血；心血管不良事件中，仅2例（1.4%）发生心房颤动（均为1～2级），无高血压危象或室性心律失常报告；感染事件中，最常见的是上呼吸道感染（ZO组18.6% vs O组16.7%），≥3级感染发生率分别为7.6%和8.3%，无致死性感染事件。中性粒细胞减少是两组中最常见的≥3级不良事件（ZO组21.4% vs O组19.4%），但发热性中性粒细胞减少的发生率低（各1例）。同时，研究全程未观察到导致治疗中断的严重TEAE（如肝功能衰竭、重度间质性肺炎或史蒂文斯-约翰逊综合征），且两组中因不良事件永久停用研究药物的比例相似（ZO组4.8% vs O组4.2%），进一步证实了ZO方案的安全性可控。此外，生活质量评估采用FACT-Lym量表，ZO组患者在躯体健康、情感功能及淋巴瘤相关症状（如疲乏、疼痛）方面的评分改善幅度优于O组，提示联合方案不仅延长了生存时间，也维持了患者的生活质量。

综上，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案，通过协同抑制CD20抗原介导的细胞凋亡信号与BTK驱动的BCR通路活化，同时发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和直接激酶抑制效应，在R/R FL患者中实现了“高效低毒”的双重目标。

参考文献

Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally