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“高效低毒”新策略：泽布替尼联合短期化疗方案一线治疗MCL疗效显著，全程安全性可控

2025年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有较强侵袭性的B细胞恶性肿瘤，目前尚无法治愈。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合利妥昔单抗作为MCL一线治疗方案，已显示出明显的临床疗效。泽布替尼是新一代高选择性BTK抑制剂，在MCL治疗中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性特征。一项研究评估了泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR方案）序贯阿糖胞苷为基础的短期化疗，继以泽布替尼单药维持治疗这一治疗策略，在初治MCL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究主要结果整理如下，以飨读者。

91.9%的CR率+92.0%的MRD阴性率！ZR联合方案一线治疗MCL疗效显著

该项II期多中心临床研究（CHESS试验，NCT04624958）纳入了初治MCL患者（年龄≥18岁，未限定最大年龄，但排除了需要立即减瘤治疗的巨大肿块或中枢侵犯患者），并予以ZR方案作为诱导治疗：泽布替尼160mg每日两次口服，联合利妥昔单抗375mg/m²静脉输注（第1周期每周1次共4次，第2周期起每周期第1天给药）。诱导治疗持续直至患者达到完全缓解（CR）或完成12个周期的治疗（以28天为一周期），以先发生者为准。随后，入组患者接受最多4个周期的R-DHAOx方案巩固化疗，具体为：利妥昔单抗375mg/m²第1天，地塞米松40mg第1-4天，阿糖胞苷1g/m²每12小时第2-3天（较传统R-DHAP中2g/m²剂量有所降低，旨在平衡疗效与血液学毒性），奥沙利铂130mg/m²第2天。在完成R-DHAOx化疗后，达到CR的患者进一步接受泽布替尼单药维持治疗（160mg每日两次），持续时间不超过1年（或直至疾病进展、出现不可耐受毒性）。研究的主要终点是ZR方案诱导治疗结束后的CR率（根据Lugano标准，由研究者评估），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、骨髓微小残留病（MRD）阴性率（采用流式细胞术或PCR方法，灵敏度10⁻⁴～10⁻⁵）以及安全性（CTCAE 5.0）。

该研究共纳入42例初治MCL患者，中位年龄为57岁（范围36~75岁），其中男性占71.4%，ECOG体能状态评分0-1分者占95.2%。基线特征显示：92.8%（39/42）的患者疾病分期为Ⅲ~Ⅳ期，伴有骨髓侵犯者占61.9%，伴有脾肿大者占52.4%，Ki-67指数≥30%者占64.3%，MCL国际预后指数（MIPI）评分为中高危（≥5.7分）者占42.8%。这一队列以晚期、中高危、高增殖活性患者为主，具有良好的临床代表性，反映了真实世界中需要积极治疗的MCL人群。所有完成诱导治疗的患者（n=42）均进入疗效评估，结果显示，ZR方案诱导治疗后的最佳完全缓解（CR）率达到91.9%（39/42），其中2例为PR（4.8%），1例因早期退出未评估最佳缓解。尤为重要的是，在达到CR的39例患者中，有37例（占94.1%）在2~4个周期内即达到CR，中位起效时间为2.1个月。这表明ZR方案起效迅速，能够快速控制肿瘤负荷，有助于缩短整体治疗周期、降低患者因长期治疗带来的心理和经济负担。此外，研究中可评估骨髓MRD的患者共38例，诱导治疗后骨髓MRD阴性率高达92.0%（35/38），其中在达到CR的39例患者中，MRD阴性率为89.7%（35/39）。这一深度分子学缓解数据说明，ZR方案不仅能够清除影像学可见的肿瘤病灶，还能高效清除骨髓中的隐匿性残留细胞，为后续巩固治疗及维持治疗奠定良好基础。

在完成R-DHAOx方案巩固化疗且疗效可评估的27例患者中（其余患者或已退出或未到评估时间点），仅有1例患者出现疾病进展（定义为影像学或临床进展），其余26例均维持CR状态，巩固治疗的客观有效率为96.3%。这充分证实了在ZR诱导深度缓解后，短程（最多4周期）的含阿糖胞苷方案能够有效维持甚至加深缓解状态，未出现广泛耐药或早期复发。中位随访时间为11.6个月（约1年，范围3.2~22.8个月），采用Kaplan-Meier法估算的1年无进展生存（PFS）率和1年总生存（OS）率分别为90.1%（95% CI: 79.5%~95.3%）和96.7%（95% CI: 88.2%~99.1%）。中位PFS和中位OS均未达到。与历史数据相比，传统R-CHOP或BR方案治疗MCL的1年PFS率约为70%-80%，而本研究在纳入更高比例高危患者（MIPI中高危占42.8%）的前提下，仍获得了超过90%的1年PFS率，提示该“诱导-巩固-维持”联合模式有望为MCL患者带来显著的生存获益。尤其值得注意的是，在7例TP53突变患者中，诱导后CR率为71.4%（5/7），1年PFS率为66.7%，虽低于野生型患者（CR率96.8%，1年PFS率95.1%），但仍显示出一定疗效，提示TP53突变并非绝对耐药因素，未来可探索更长的维持治疗或联合BCL-2抑制剂。

从安全性来看，研究中ZR方案诱导治疗期间相关的3~4级不良事件发生率较低：最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少（7.1%，3/42）、疲劳（4.8%，2/42）和转氨酶升高（2.4%，1/42）。未观察到3级以上的出血、房颤或高血压事件。在后续R-DHAOx巩固化疗阶段，由于引入了阿糖胞苷和奥沙利铂，血液学毒性有所增加：3~4级中性粒细胞减少发生率为29.6%（8/27），3~4级血小板减少发生率为18.5%（5/27），但均通过对症支持治疗（G-CSF、血小板输注）得以控制，未发生致死性出血或感染。全程治疗中，未观察到新的安全性信号，亦无治疗相关死亡事件。这表明泽布替尼联合短期化疗方案治疗MCL具备良好的耐受性，即使是在包含大剂量阿糖胞苷的巩固阶段，不良事件仍可控、可逆，为保证治疗依从性带来助力。该安全性特征与泽布替尼高选择性BTK抑制的药理特性相符，相较于伊布替尼联合化疗的历史数据（房颤发生率可达5%-10%），泽布替尼方案在心血管安全性方面具有明显优势。

总体而言，ZR联合R-DHAOx方案继以泽布替尼维持的全程管理策略，在初治MCL患者中可诱导快速且深度的疾病缓解（CR率91.9%，MRD阴性率92.0%），同时展现出优异的长期生存趋势（1年PFS率90.1%）及可控的安全性，未见预期外毒性。该高效、低毒的治疗策略尤其适合需要强化治疗但又需兼顾安全性的MCL患者，例如年轻高危但不愿接受ASCT的患者，或老年但体能状态良好的患者。

参考文献

Cai Q, Xia Y, Huang H, et al. Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course R-DHAOx in patients with mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase II CHESS clinical trial. 2024 ASCO Poster 7062.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally