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泽布替尼强化诱导方案一线治疗年轻MCL，MRD阴性率高达100%！

2025年08月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗中，诱导治疗后达到的缓解深度与患者的预后密切相关，其中微小残留病（MRD）状态更被视为一个独立且敏感的预后预测因子。MRD阴性通常意味着更深层次的分子学缓解，其与更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关，甚至可部分预测潜在治愈可能。鉴于R-CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松联合利妥昔单抗）与R-DHAOx（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂）交替方案是中国年轻初治MCL患者中较为常用且耐受性良好的诱导方案，一项研究旨在探索在该方案基础上联合新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼的潜在获益。泽布替尼作为高选择性的第二代BTKi，通过优化分子结构减少了对EGFR、ITK、TEC等脱靶激酶的抑制作用，从而在增强抗肿瘤活性的同时降低了房颤、出血、腹泻等不良事件风险，理论上更适合与强化疗方案联合使用。继该联合方案在诱导治疗后取得100%总缓解率（ORR）及100%骨髓和外周血MRD阴性率的初步积极结果后，本次报告更新了其中位随访时间达25.9个月（近26个月）的长期疗效与安全性数据，包括维持治疗阶段的疾病控制情况、不良事件累积发生率以及患者的治疗依从性。【肿瘤资讯】特将该研究主要结果整理如下，以飨读者。

该项前瞻性、单中心、单臂II期临床试验（NCT04736914）纳入了年龄介于18~65岁、Ann Arbor分期为II-IV期且经组织学确诊的初治MCL患者。具体入组标准还包括：东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-2分，器官功能满足化疗要求，且未接受过任何针对MCL的系统性治疗。研究采用的创新性诱导方案设计如下：患者交替接受R-CHOP联合泽布替尼与R-DHAOx方案治疗共6个周期（每周期21天），其中泽布替尼（160mg，每日两次口服）仅在第1、3、5周期的R-CHOP方案中连续给药21天，而在第2、4、6周期的R-DHAOx方案中不予联用，这一间歇性给药策略的目的是在保证BTK持续抑制的同时，降低阿糖胞苷和奥沙利铂可能带来的叠加血液学毒性及胃肠道反应。诱导治疗结束后，获得缓解（不低于部分缓解）的患者根据研究者评估（综合考虑患者意愿、体能状态及合并症）决定是否接受自体干细胞移植（ASCT）或直接进入维持治疗；对于诱导治疗失败者（即疾病稳定或进展），由研究者根据临床经验及挽救治疗方案（如更换为其他靶向药物或临床试验）决定后续处理。无论是否接受ASCT，所有获得缓解的患者均接受为期两年的泽布替尼（160mg，每日两次）单药维持治疗，直至出现疾病进展、发生不可耐受的毒性或患者死亡。研究的主要终点设定为诱导治疗结束后的骨髓（BM）微小残留病（MRD）阴性率，次要终点包括外周血（PB）MRD阴性率、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性指标（根据CTCAE 5.0版分级）。该研究共入组7例患者，中位年龄为56.3岁（范围46-64岁），其中男性5例（71.4%），女性2例（28.6%）。基线疾病特征显示：Ann Arbor分期III-IV期患者占85.7%（6/7），伴有B症状者占42.9%（3/7），MCL国际预后指数（MIPI）中高危组（≥5.7分）占57.1%（4/7），所有患者在基线时骨髓及外周血MRD检测均为阳性（采用实时定量PCR或二代测序方法，灵敏度达10^-6），说明全部患者均存在可量化的分子学残留病灶。

经过6个周期（约4.5个月）的交替诱导治疗后，所有7例患者均达到了客观缓解，其中完全缓解（CR）6例（85.7%），部分缓解（PR）1例（14.3%），总缓解率（ORR）为100%。更为关键的是，7例患者在诱导结束后的骨髓（BM）和外周血（PB）MRD阴性率均达到了100%，即所有患者的分子学残留病灶均被清除至检测阈值以下（<10^-6），这一深度缓解率在MCL一线治疗中较为罕见，甚至优于部分含大剂量阿糖胞苷的强化疗方案的历史数据。后续治疗决策方面，仅有1例患者（14.3%）因个人意愿及医生推荐接受了ASCT巩固治疗，其余6例（85.7%）直接进入了泽布替尼单药维持治疗阶段，这反映了在该高效诱导方案下，即使不采用移植巩固，大多数患者也能获得深度分子学缓解。截至2023年6月30日数据截止时，中位随访时间已达25.9个月（范围2.8-26.8个月），中位治疗持续时间为16.6个月（范围2.8-23.8个月）。在此长期随访期间，仅有1例患者在接受泽布替尼维持治疗至第53周（约12个月）时因出现影像学证实的疾病进展而提前退出研究，该患者基线时MIPI评分为高危且伴有TP53高表达（免疫组化阳性率>50%）；其余6例患者则仍在继续接受泽布替尼维持治疗并处于定期随访中，其中位维持治疗时间已超过18个月，无一例出现临床复发或MRD转阳。根据Kaplan-Meier法估算，该研究人群的18个月PFS率为85.7%（6/7），中位PFS尚未达到；18个月OS率为100%（7/7），所有患者均存活。该联合诱导方案的耐受性表现优异，所有患者在诱导期间均未发生任何剂量调整（如泽布替尼减量至80mg bid或化疗药物剂量下调）或治疗中断（如延迟超过7天）。常见不良事件（所有级别）主要包括1-2级中性粒细胞减少（4例，57.1%）、疲劳（3例，42.9%）、恶心（2例，28.6%）和轻度转氨酶升高（2例，28.6%），均通过对症支持治疗控制。

尤为值得关注的是，研究期间未观察到任何与BTK抑制剂相关的特殊不良事件（AESI），包括但不限于：任何级别的腹泻（通常与伊布替尼的脱靶抑制有关）、高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）、大出血（如颅内、消化道或需要输血的出血事件）以及房颤/房扑（通过常规心电图及症状监测确认）。这一安全性结果显著优于既往伊布替尼联合化疗的报道（后者中房颤发生率可达5%-16%，高血压达10%-20%），也证实了泽布替尼因对激酶选择性更高而在联合强化疗时具有更宽的安全窗口。该项前瞻性II期研究以其相对更长的随访时间（中位25.9个月）及完整的维持治疗数据，为泽布替尼联合R-CHOP/R-DHAOx交替方案在年轻、体能状态良好的初治MCL患者中的临床应用提供了宝贵且差异化的循证依据。在数据截止时，该方案展现了令人鼓舞的缓解深度（100% MRD阴性率）与长期疾病控制潜力（86%的患者在近2年时仍无进展），且耐受性良好，大多数患者（6/7）未出现复发，亦无治疗相关死亡或第二肿瘤发生。研究目前仍在进行中，其远期结果将持续公布。

参考文献

Yan G, Cai Q, Li Z, et al. A Phase II Study of Zanubrutinib-Based Induction and Maintenance Therapy in Young and Fit Patients with Untreated Mantle Cell Lymphoma (BRIDGE): An Updated Analysis with Long-Term Follow up[J]. Blood, 2023, 142: 6147.

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