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告别化疗时代？GZ方案为初治老年MCL患者开启“无化疗”治疗新篇章

2025年08月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种具有高度异质性的恶性肿瘤，其发病率随年龄增长而升高，在老年人群中尤为常见，且往往因诊断时已处于晚期而治疗难度更大。由于老年MCL患者常因身体机能状态不佳而难以耐受传统化疗，加之常合并高血压、糖尿病、心肾功能减退等基础疾病，使得以蒽环类或阿糖胞苷为基础的强化化疗方案的应用受到限制，因此，探索针对初治老年MCL患者的“无化疗”方案已成为该领域的重要研究方向，也是改善这一特殊群体预后的关键突破口。基于此背景，一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验（ChiCTR2300071433）旨在评估奥妥珠单抗联合泽布替尼（GZ方案）在这一特定人群中的疗效与安全性，两种药物分别靶向CD20抗原和BTK激酶，通过协同抑制B细胞受体信号通路及抗体依赖性细胞毒性作用，理论上可实现深度且持久的抗肿瘤效应。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，以飨读者。

GZ“无化疗”方案一线治疗老年MCLCR率高达88.9%，直指治疗新高地

该研究纳入了年龄≥65岁、既往未曾治疗且排除了母细胞样或多形性亚型的MCL患者，之所以排除这两种侵袭性亚型，是因为它们的生物学行为更为凶险，对靶向治疗的响应模式可能不同于经典型MCL，需单独进行评估。

研究的诱导治疗方案为：在第1周期的第1、8、15天及第2至4周期的第1天静脉输注奥妥珠单抗（1000mg）（奥妥珠单抗是新一代人源化抗CD20单抗，其抗体依赖性细胞毒性作用较利妥昔单抗更强，尤其适用于需要快速减瘤的患者），并自第2周期起每日两次口服泽布替尼（160mg）（泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有更高的选择性，对TEC家族激酶和EGFR的抑制作用更弱，因此房颤、出血和皮疹等脱靶不良事件发生率显著低于第一代BTK抑制剂，这对于老年患者尤为重要），每周期28天。获得完全缓解（CR）的MCL患者接受泽布替尼单药维持治疗（以持续抑制BTK信号通路，延缓或防止复发），而获得部分缓解（PR）的患者则额外接受2个周期的奥妥珠单抗后再进入泽布替尼维持阶段（这一分层策略旨在为初始缓解不够深度的患者提供进一步提升缓解质量的机会），直至发生疾病进展、出现不可耐受的毒性或因其他原因停药。

研究以完全缓解率（CRR）为主要终点（CRR是衡量新方案是否具有治愈潜力的核心指标之一，也与长期无进展生存密切相关），次要终点包括总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及安全性，这些终点从短期疗效、长期生存和耐受性三个维度全面评估该方案的临床价值。

该研究共纳入19例MCL患者，中位年龄72岁（年龄范围未详，但整体符合老年MCL的典型年龄分布，且部分患者可能超过75岁），基线时存在骨髓侵犯者达14例，提示大多数患者已处于疾病相对晚期，肿瘤负荷较高。该队列呈现出显著的高危特征，包括7例患者存在高危套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分（MIPI高危通常意味着预后较差，这类患者对传统化疗的缓解持续时间较短），10例患者的Ki-67指数不低于30% （Ki-67≥30%是高增殖活性的标志，与侵袭性行为和早期复发密切相关），并经二代测序在15例可评估患者中检出4例（26.7%）TP53突变（TP53突变是MCL中最强的负性预后因子之一，通常与化疗耐药和较短的无进展生存期相关，该研究中超过四分之一的入组患者存在这一高危因素，使研究结果的临床意义更为凸显）；另有1例患者既往有心房颤动史（房颤是老年患者应用BTK抑制剂时重点关注的不良事件，该患者入组后需密切监测心律变化）。

在疗效方面，对于截至目前已完成诱导治疗的9例MCL患者，GZ方案显示出卓越的缓解深度（尽管样本量尚小，但结果已具有显著信号价值）。总缓解率达到100%，其中8例（88.9%）患者获得完全缓解（这一CR率不仅远高于传统BR方案在老年MCL中的历史数据，也优于第一代BTK抑制剂联合利妥昔单抗的报道结果，体现了奥妥珠单抗与泽布替尼的“双新”组合的潜在优势）。在中位随访7个月时，所有患者均未出现疾病进展（7个月的随访虽短，但已跨越了MCL早期进展的高发窗口期，初步显示缓解具有较好的持久性）。

该联合方案的安全性可控，大多数不良事件（AEs）为1至2级（常见1-2级不良事件包括乏力、轻度腹泻、局部皮肤反应等，一般无需特殊干预即可自行消退）。有2例患者在首次输注奥妥珠单抗期间发生2级输注相关反应（输注相关反应是CD20单抗的常见早期事件，通常通过减慢输注速度、使用抗组胺药和糖皮质激素有效管理），并分别伴发了3级或4级血小板减少症，但均在一周内恢复（血小板减少的快速恢复提示该事件可能与药物作用机制有关而非不可逆的骨髓损伤，临时输注血小板或使用促血小板生成素后均可有效控制）。此外，研究报告了1例3级贫血（该患者经促红细胞生成素支持治疗后血红蛋白逐渐回升，无需输血）及1例合并阵发性心房颤动的COVID-19感染（该患者房颤为阵发性，与新冠病毒感染时间高度重合，经抗病毒及对症处理后房颤未再发作，研究者认为与泽布替尼的关联性较低）。值得注意的是，研究期间未观察到出血事件（出血是部分BTK抑制剂的已知风险，尤其是同时使用抗血小板药物时，本研究中无任何级别的颅内或消化道出血报告，进一步支持泽布替尼在该老年人群中良好的出血安全性），且无患者因毒性反应而终止治疗（这表明GZ方案的整体耐受性良好，治疗依从性高，对于需要长期维持治疗的老年患者而言尤为重要）。

该研究的初步结论认为，奥妥珠单抗联合泽布替尼的“无化疗”方案，作为初治年长MCL患者的一线治疗，展现了令人鼓舞的疗效和可有效管理的安全性。

尽管目前随访时间有限、样本量偏小，但GZ方案在高危老年MCL队列中取得的深度缓解率和早期无进展数据，已为后续开展更大规模、更长随访期的随机对照研究奠定了坚实基础，也为临床实践中真正实现“告别化疗”的目标提供了有力证据。未来研究可进一步探索基于MRD驱动下的维持治疗时长调整策略，以及GZ方案在母细胞样/多形性MCL及伴有TP53突变的超高危亚组中的潜在价值。

参考文献

Yanan Zhu, Yunfei Lv, Xingnong Ye, Juying Wei, Lixia Sheng, Ying Lin, Xiang Zhang, Xuewu Zhang, Hongyan Tong, Jie Jin, Wen-Juan Yu,The Efficacy and Safety of Obinutuzumab with Zanubrutinib As First-Line Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma,Blood,Volume 144, Supplement 1,2024,Page 1630,https://doi.org/10.1182/blood-2024-198711.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-zeng