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不止于CR：ZBR方案一线治疗MCL可诱导高MRD阴性率

2025年08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，其临床行为具有高度异质性，部分患者呈惰性病程，而另一些则表现为侵袭性进展，这给治疗策略的选择带来了挑战。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的应用显著改善了MCL患者的预后，尤其是新一代BTK抑制剂通过更高的选择性和更低的脱靶效应，进一步提升了治疗的获益风险比。一项临床研究初步证实，新一代BTK抑制剂泽布替尼联合苯达莫司汀与利妥昔单抗（ZBR方案）作为新诊断MCL患者的一线治疗方案，展现出卓越的疗效和可接受的安全性，不仅实现了深度的完全缓解，还获得了较高的微小残留病阴性率。【肿瘤资讯】特将该研究的重点内容整理如下，以飨读者。

泽布替尼联合BR方案以100%CR率，为初治MCL患者点燃治愈希望

该项研究旨在评估ZBR方案在初治MCL患者中的疗效与安全性，尤其是在传统化疗免疫治疗基础上联合新一代BTK抑制剂能否带来更深的缓解和更长的生存。研究回顾性纳入了2020年10月~2024年12月接受治疗的20例新诊断MCL患者，所有患者均经病理学确诊，且未接受过针对MCL的系统性治疗。

所有患者接受了6个周期的ZBR方案诱导治疗，具体为泽布替尼每日两次口服160mg （空腹或随餐均可，以维持稳定的血药浓度），利妥昔单抗在每个周期第0天静脉输注375mg/m² （首次输注时给予常规预处理以降低输液反应风险），苯达莫司汀则在每个周期第1和第2天静脉输注70mg/m² （该剂量相较于传统90mg/m²有所降低，旨在优化耐受性同时保持抗肿瘤活性），每28天为一个周期。诱导治疗后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的MCL患者，继续接受泽布替尼联合利妥昔单抗（每8周一次）或泽布替尼单药的维持治疗（具体选择取决于患者对利妥昔单抗的耐受性及是否存在反复感染等考量），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究评估了客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、微小残留病（MRD）及安全性，其中MRD检测采用多参数流式细胞术，用于评估骨髓和外周血中的肿瘤细胞清除情况。

该研究队列的中位年龄为62岁（年龄范围未详，但整体偏向年轻化的MCL人群），高达90%的患者（18/20）处于晚期（III/IV期），提示大多数入组患者在初诊时已出现广泛的淋巴结或结外受累。病理学特征方面，25%的患者（5/20）为母细胞样变异型，这一亚型通常与更高的增殖指数、更强的侵袭性以及对传统化疗的耐药性相关，其存在往往预示着较差的预后。根据简化MCL国际预后指数（sMIPI）评分，所有患者均处于低危或中危组，这可能与入组时排除了部分极高危患者有关；而根据包含Ki-67指数的MIPI-c评分，11.1%的患者（2/18）为中高危，其余88.9%（16/18）为低危或中低危，MIPI-c评分较sMIPI更精细地整合了生物学因素，因而能更准确地反映预后分层。

值得注意的是，母细胞样变异型患者的MIPI-c评分显著更高，且出现巨大肿块的比例也更高，这与其临床行为更具侵袭性的特点一致，也为后续疗效分析提供了重要基线参考。在中位随访24.2个月（接近2年，已跨越MCL早期复发的高峰期）后，所有患者均完成了6个周期的诱导治疗，无一例因毒性提前退出，体现了ZBR方案的良好耐受性，其中17例患者进入了维持治疗阶段（其余2例失访、1例因新冠停药未进入维持）。疗效数据显示，仅经过3个周期的治疗，ORR即达到100%（20/20），CR率达到75%（15/20），这一快速起效的特性对于伴有巨大肿块或高肿瘤负荷的患者尤为重要；完成6个周期诱导治疗后，CR率进一步提升至100% ，提示延长诱导周期有助于将部分缓解转化为完全缓解，达到影像学和代谢学层面的深度清除。在基线时存在骨髓侵犯的12例MCL患者中，经过3周期治疗后，90.9%（10/11）的患者骨髓MRD转为阴性（1例评估缺失），这意味着在大部分患者中，ZBR方案能在短期内清除骨髓中的微小残留病灶；6周期后，可评估的患者中MRD阴性率仍维持在75%（6/8），虽然数值略有下降，但这与少数患者的标本可评估性有关，而非明确的MRD转阳。截至末次随访，除1例因新冠病毒感染停止治疗及2例失访的患者外，其余所有患者均维持在完全缓解状态，中位缓解持续时间尚未达到，提示ZBR方案诱导的深度缓解具有较好的持久性，中位PFS和OS均尚未达到，这在一线MCL治疗研究中属于非常积极的表现，有望转化为长期生存获益。

在安全性方面，诱导治疗期间所有患者均经历了至少1次不良事件，但大多数为1～2级，包括恶心、乏力、输注相关反应等，≥3级不良事件的发生率为25%，其中最常见的为中性粒细胞减少（25%）和皮疹（10%），中性粒细胞减少可通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持或短期剂量调整有效管理，皮疹则多为轻度且可自行消退。在维持治疗阶段，≥3级不良事件的发生率为41.2%，主要为中性粒细胞减少（17.6%）和感染（23.6%），后者以上呼吸道感染和带状疱疹再激活最为常见，部分患者接受了抗病毒预防治疗。尤为重要的是，研究期间未观察到新增或恶化的高血压或心房颤动事件，这与泽布替尼较低的心血管脱靶效应相一致，相比第一代BTK抑制剂具有显著的安全性优势。此外，未发生≥3级的出血事件或第二原发恶性肿瘤，未出现治疗相关的死亡病例，这些数据共同支持ZBR方案在初治MCL患者中具有良好的风险获益平衡。

该研究结论认为，ZBR方案作为MCL的一线治疗，展现出非常积极的疗效，且其毒性特征是可接受且能够有效管理的。尤其值得强调的是，该方案不仅达到了100%的CR率，还在多数可评估患者中实现了MRD转阴，这为追求深度缓解和长期生存提供了新的有力武器。未来需要开展更大样本量的前瞻性随机对照研究，以进一步验证ZBR方案相对于传统BR方案或BTK抑制剂单药的优势，并明确最佳维持治疗时长及MRD指导下的治疗降级策略。

参考文献

Zhu, H., Zhou, Z., Xu, F., Dai, L., Lu, X., Qian, S., Liu, M., Qiu, T., Miao, Y., Qin, S., Tang, H., Xia, Y. and Li, J. (2025), 607 | EFFICACY AND SAFETY OF ZANUBRUTINIB COMBINED WITH BENDAMUSTINE AND RITUXIMAB AS FIRST-LINE TREATMENT FOR MANTLE CELL LYMPHOMA. Hematological Oncology, 43: e607_70096. https://doi.org/10.1002/hon.70096_607

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