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泽布替尼+BR方案初治FL疗效亮眼，有望改写一线治疗格局

2025年08月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），病程多表现为缓解与复发交替，且随着治疗线数增加，患者缓解持续时间逐渐缩短。因此，优化一线治疗方案以提升疗效深度与持久性，成为改善FL患者长期预后的关键。目前，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）是晚期FL的标准一线疗法，但临床对更优治疗策略的探索从未停歇。

近年来，以布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为代表的靶向药物彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局。其中，新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借高靶点选择性，在多种淋巴瘤亚型治疗中展现出卓越疗效与安全性。基于其在复发/难治性NHL中已证实的协同潜力，研究者提出假设：将泽布替尼整合入BR方案（即ZBR方案），或能为初治晚期FL患者带来更优临床结局。为此，一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床研究（NCT03734016）得以开展，初步结果显示该方案疗效显著。

研究设计：“诱导 + 维持”双阶段治疗，聚焦深度缓解

（一）入组标准
研究纳入18-75岁、经组织学确诊为1-3a级FL、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期且未接受过系统性治疗的患者。

（二）治疗方案

研究采用“诱导治疗+维持治疗”双阶段模式：

诱导治疗：共6个周期（每周期28天），具体用药为：

苯达莫司汀：90mg/m²静脉输注，第1周期第2-3天、第2-6周期第1-2天给药；

利妥昔单抗：375mg/m²静脉输注，每周期第1天给药；

泽布替尼：160mg口服，每日2次，每周期服药3周、停药1周。

维持治疗：诱导治疗结束后，给予利妥昔单抗375mg/m²静脉输注，每3个月1次，最长持续2年，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

（三）研究终点

主要终点：完全缓解率（CRR）；

次要终点：客观缓解率（ORR）、安全性（依据 CTCAE v5.0 标准评估）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

研究结果：ORR 100%、CRR 81.5%，安全性可控

（一）入组人群特征

截至2025年5月，研究共纳入29例FL患者，中位年龄50岁；其中16例为Ann Arbor Ⅲ期，13例为Ⅳ期。

（二）疗效数据：深度缓解率显著提升

在完成≥1次治疗后可评估疗效的27例患者中，ZBR方案展现出强劲的抗肿瘤活性：

客观缓解率（ORR）达100%；

完全缓解率（CRR）达81.5%（22/27），18.5%（5/27）的患者达到部分缓解（PR）。

中位随访6.2个月时，未观察到死亡事件，6个月OS率为100%，6个月PFS率为88.29%，中位PFS与中位OS均尚未达到。27例可评估患者中，2例（16.7%）出现疾病进展，其中1例在完成2周期诱导治疗后发生组织学转化，进展为侵袭性淋巴瘤。

（三）安全性：不良事件可控，无治疗相关死亡

研究中观察到的常见不良事件（AEs）以血液学毒性（如白细胞减少症，发生率约78%，其中≥3级占28%）、血小板减少（发生率约45%，≥3级占12%）、淋巴细胞减少（发生率约52%，≥3级占10%）为主，此外还有皮疹（约35%）、发热（约30%）、恶心（约28%）。绝大多数非血液学不良事件为1-2级，对症处理后缓解。≥3级不良事件主要为中性粒细胞减少，经粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗后多数可恢复；2例患者因反复发生的3级中性粒细胞减少将泽布替尼剂量减至160mg每日一次，减量后耐受性改善。未发生治疗相关死亡事件，未观察到房颤、严重出血或≥3级肝肾功能损伤。整体安全性可控，在严密临床监测与管理下，多数患者可耐受治疗，仅1例因组织学转化而停药，无患者因单纯毒性退出。

研究意义与展望：潜力巨大但仍需验证

（一）核心价值：突破传统方案CRR瓶颈

传统BR方案一线治疗FL虽能实现较高ORR（约90-95%），但CRR通常仅30-40%，意味着约60%的患者残留病灶，为日后复发埋下隐患。此次ZBR方案81.5%的CRR和100%的ORR，显著优于传统方案的历史数据，提示三药联合可能通过协同作用有效清除深层肿瘤病灶，有望延缓疾病进展、降低POD24（2年内疾病进展）发生率。本研究中的POD24事件率（基于6个月随访的早期进展估算）约为7.4%，低于传统BR方案的10-15%，为后续验证性研究提供了有力的概念验证，为改变FL一线治疗格局提供了重要依据。

（二）局限性与未来方向

随访时间较短：目前中位随访仅6.2个月，FL治疗的核心目标是实现持久无治疗缓解，部分患者的缓解深度可能随时间进一步加深（如PR转为CR），但也可能晚期复发。因此需更长时间随访数据（至少2-3年）验证中位PFS是否能显著优于历史数据（BR方案中位PFS约4-5年）。

疾病转化风险：研究中1例患者早期发生组织学转化（发生率约3.7%，与FL自然病程中的年转化率相近），提示需警惕FL的生物学异质性，未来需探索可预测或规避转化的生物标志物（如EZH2突变、TP53状态、7q缺失等），并考虑在高危转化风险人群中加强监测。

研究设计局限：作为单臂、小样本（仅29例）的早期研究，结论尚处于“假设生成”阶段，无法排除选择偏倚和混杂因素。需更大规模、多中心、随机对照的Ⅲ期试验（如ZBR vs 标准BR）验证其相较于标准方案的生存获益与远期耐受性，同时应评估长期泽布替尼暴露对免疫功能及第二肿瘤风险的影响。

总结

这项Ⅱ期研究初步证实，ZBR方案在初治晚期FL中展现出优异的深度缓解能力与可控的安全性，为“免疫化疗+靶向”联合模式在FL一线治疗中的应用提供了有力的概念验证。尽管目前数据令人鼓舞，但仍需长期随访及大规模临床试验进一步验证。若后续研究能证实其深度缓解可转化为持久生存获益，ZBR方案有望成为FL一线治疗的全新选择，推动临床治疗格局升级。

参考文献

ZANUBRUTINIB COMBINED WITH BENDAMUSTINE AND RITUXIMAB IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH ADVANCED FOLLICULAR LYMPHOMA: A PROSPECTIVE OPEN-LABEL SINGLE-ARM PHASE II CLINICAL STUDY, Abstract release date:05/14/25) EHA Library. Huang H. 06/14/2025;4160963;PS1889

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