套细胞淋巴瘤（MCL）是一类兼具生物学与临床异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。除特征性t (11;14)(q13;q32)易位导致cyclin D1过表达外，TP53、CDKN2A、ATM、MYC及NOTCH等基因异常也较为常见，其中TP53突变发生率约10%-20%。TP53突变是公认的MCL不良预后因素，与患者对标准化学免疫治疗耐药、生存期显著缩短密切相关。
NORDIC MCL-2与MCL-3研究的回顾性分析显示，即便采用含大剂量阿糖胞苷的诱导化疗联合自体造血干细胞移植巩固治疗，TP53突变MCL患者的2年无进展生存（PFS）率仍不足20%。目前，针对该类患者尚无统一治疗策略，入组临床试验被视为首选方案。一项多中心Ⅱ期 BOVen研究探索了新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼联合CD20单抗与BCL-2抑制剂一线治疗TP53突变MCL的疗效与安全性，为这类患者带来了全新治疗选择。本文将对该研究核心内容进行梳理。
泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉：BOVen研究揭秘TP53突变MCL一线治疗新方案
BTK抑制剂已显著改善复发/难治性MCL（R/R MCL）患者的预后，并逐步向一线治疗推进。一代BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂方案已在TP53异常MCL患者中展现出协同抗肿瘤活性，在此基础上联合CD20单抗奥妥珠单抗，也在初治及复发MCL治疗中显示出潜力。
相较于一代BTK抑制剂，新一代BTK抑制剂泽布替尼对BTK靶点的特异性更高，对IL-2诱导T细胞激酶的抑制作用极低，因此心脏等脱靶毒性更弱。既往研究表明，泽布替尼单药治疗R/R MCL的客观缓解率（ORR）可达84%，完全缓解（CR）率为25%-78%，中位PFS为21.1-33.0个月，提示其具备作为联合治疗核心药物的潜力。此外，微小残留病（MRD）已被证实是MCL的强预后指标，可指导靶向治疗的疗程设置。
基于上述背景，研究者开展了多中心、开放标签、单臂Ⅱ期BOVen研究（NCT03824483），旨在评估泽布替尼、奥妥珠单抗与维奈克拉三药联合方案一线治疗TP53突变MCL的疗效与安全性，并采用MRD驱动的有限疗程模式。
一、研究设计与入组人群特征
（一）入组标准
纳入25例初治、经组织学确诊，且经CLIA认证的二代测序或PCR证实存在TP53突变（无论变异等位基因频率）的成人MCL患者；允许患者为控制高肿瘤负荷接受≤7天、≤100mg/d的短程糖皮质激素治疗。
（二）治疗方案
泽布替尼：160mg口服，每日两次，自第1周期第1天起开始给药；
奥妥珠单抗：1000mg静脉输注，第1周期第 1、8、15 天及第2-8周期第1天给药；
维奈克拉：自第3周期第1天起口服，以5周递增方案（20mg逐步增至40mg每日一次）启动，随后维持400mg每日一次。
总疗程至少24周期；若患者在第24周期后达到CR，且外周血及骨髓MRD阴性（灵敏度10⁻⁶），则可停止治疗。
（三）研究终点
主要终点为2年PFS率；若≥11例患者在治疗开始后24个月内未发生疾病进展，即视为达到预设疗效标准。
（四）入组人群特征
入组患者中位年龄68岁，男性占76%。除TP53突变外，20%的患者为母细胞样或多形性形态，52%的患者Ki-67指数≥30%，48%伴有17p缺失，68%的患者MIPI评分为高危，12%为非淋巴结白血病样亚型。8例患者曾接受观察等待，中位观察8个月后出现治疗指征并入组。
二、研究核心结果
（一）疗效数据：缓解率与生存率显著优于历史数据
中位随访28.2个月时，意向性分析结果显示：
缓解深度与速度：最佳ORR为96%，CR率为88%。第3周期第1天（即泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗两周期后）的ORR为88%，CR率为68%；后续加用维奈克拉后，4例此前达部分代谢缓解及1例达疾病稳定的患者，在第7或13周期转为代谢CR。
生存获益：2年PFS率为72%，2年总生存（OS）率为76%，2年疾病特异性生存率（DSS）为91%。其中，母细胞样/多形性形态患者的PFS及OS较短，≥65岁患者的OS较差。
（二）MRD 监测：深度阴性率随治疗进展持续提升
在24例可评估外周血MRD状态的患者中：
第3周期时，uMRD5率为77%，uMRD6率为32%；
第13周期时，uMRD5率升至95%，uMRD6率升至84%；
治疗结束时，uMRD5率达100%，uMRD6率为71%。
18例完成24周期治疗的患者均达到CR，其中17例可评估MRD状态：15例达到CR/uMRD并停药，中位停药随访5.8个月时，11例仍维持uMRD6；4例仅达uMRD5，其中2例分别于停药后3、6个月出现临床或分子学复发，再次接受泽布替尼联合维奈克拉方案治疗后获得缓解。Ki-67指数、MIPI评分、TP53双等位失活及第3、13周期MRD状态与患者生存终点无显著关联。
（三）研究终点达成情况
25例疗效可评估患者中，18例在治疗开始后24个月内无疾病进展，达到预设疗效标准。6例出现疾病进展的患者中，3例在治疗最初12周期内进展，3例在完成24周期治疗后进展。
（四）安全性数据：耐受性良好，不良事件可控
不良事件（AE）发生情况：≥3级治疗相关AE主要为中性粒细胞减少（16%），无发热性中性粒细胞减少发生；最常见的任意级别AE为腹泻（64%，多为1级）、COVID-19感染（56%，含2例死亡）、中性粒细胞减少（32%）及输注相关反应（24%）；严重AE包括COVID-19感染、房颤、肺炎等。
治疗中断与特殊AE：仅1例患者因3级房颤停用泽布替尼；1例患者在奥妥珠单抗首次分次给药及泽布替尼启动后出现4级肿瘤溶解综合征（TLS），该患者治疗前已存在自发性TLS、肾功能不全及高肿瘤负荷，经2周期奥妥珠单抗联合泽布替尼减瘤治疗后，维奈克拉递增期间未再发生TLS。
死亡事件：4例患者在持续缓解期间死亡，死因分别为COVID-19感染（2例）、术后误吸性肺炎（1例）及不明原因（1例）；6例疾病进展患者中，3例死于淋巴瘤。
总结
BOVen研究作为一项针对初治TP53突变MCL这一不良预后亚群的重要Ⅱ期临床试验，提供了坚实的循证医学证据。结果表明，泽布替尼、奥妥珠单抗与维奈克拉三药联合的“无化疗”方案，在初治TP53突变MCL患者中展现出卓越疗效，2年PFS率显著优于历史化疗数据，且耐受性良好。
该研究的价值不仅体现在优异的疗效与安全性上，更在于其前瞻性采用的MRD驱动有限疗程治疗策略——这代表了淋巴瘤个体化治疗的重要发展方向，旨在实现疗效最大化的同时，最大限度降低长期治疗带来的毒副作用与治疗负担。
尽管作为单臂、小样本研究，其结论仍需更大规模临床试验验证及更长期随访以评估缓解持久性，但BOVen研究无疑为TP53突变这一高危MCL人群带来了全新治疗选择，并强烈提示该靶向联合方案有望成为此类患者的一线治疗新标准。
Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025;145(5):497-507. doi:https://doi.org/10.1182/blood.2024025563
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