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五载深耕铸标杆：泽布替尼驱动MCL治疗变革及未来方向全景展望

08月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类侵袭性极强的B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有病程进展迅猛、预后不良的特点，目前尚未能实现彻底治愈。因此，对确诊患者及时开展有效早期干预，快速遏制疾病进展，成为改善其长期生存状况与生活质量的关键所在。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在MCL一线治疗中的临床价值愈发突出。这类靶向药物可迅速缓解患者症状、降低肿瘤负荷，为后续巩固治疗、维持治疗乃至自体造血干细胞移植等高强度治疗手段创造有利条件。其中，新一代BTK抑制剂泽布替尼历经五年多的临床验证，积累了扎实的循证医学依据。它不仅能为MCL患者提供长期、安全的疾病控制效果，还已成为全球公认的优选治疗方案，在MCL治疗策略中占据核心地位。值此泽布替尼国内获批上市五周年之际，本文特对其在MCL治疗中的关键要点进行梳理总结。

重构一线治疗格局：泽布替尼开创MCL高效低毒新范式

泽布替尼作为一款新型高选择性BTK抑制剂，在MCL一线治疗领域展现出巨大应用潜力。相较于一代BTK抑制剂，泽布替尼对BTK靶点的亲和力更强、抑制作用更持久，同时最大程度减少了对EGFR、TEC等其他激酶的脱靶抑制效应。这一独特的药理学优势，转化为临床应用中更低的脱靶相关毒性，从而保障了MCL患者在早期干预与长期治疗过程中的安全性和耐受性。

初步临床研究数据证实了泽布替尼在一线联合治疗中的显著价值。当泽布替尼与化疗免疫方案联合用于初治MCL患者的诱导治疗时，疗效令人振奋。例如，部分研究显示，泽布替尼联合R-chemo方案的客观缓解率（ORR）可达100%，完全缓解率（CRR）高达75.0%。这表明，将泽布替尼纳入MCL一线诱导方案，有望大幅提升缓解深度，为患者的长期生存筑牢基础。对于高龄、伴有基础疾病或因其他因素不适合接受大剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）的MCL患者，泽布替尼联合化疗方案提供了高效低毒的新选择。该方案在保证疗效的同时，显著降低了治疗相关风险，有望改善这一特殊人群的长期预后。

此外，在完成诱导治疗并达到缓解的MCL患者中，泽布替尼单药或联合标准免疫化疗方案作为维持治疗的潜力逐渐显现。通过持续抑制BTK信号通路，含泽布替尼的维持治疗旨在清除微小残留病（MRD），进而延长患者无进展生存期（PFS），实现更持久的疾病控制。

超越单纯缓解：泽布替尼以高CRR与持久PFS奠定R/R MCL治疗新基石

MCL具有显著的生物学异质性，且复发率高，治疗难度极大。尤其是在复发/难治（R/R）阶段，传统治疗方案对患者无进展生存期（PFS）的改善效果十分有限。在此背景下，泽布替尼治疗中国R/R MCL患者的Ⅱ期BGB-3111-206研究公布的长期随访数据，为打破这一治疗困境提供了关键证据。结果显示，泽布替尼单药治疗R/R MCL的ORR高达84%，其中CRR达78%，充分彰显了其诱导患者深度缓解的强大能力。

更重要的是，该研究中患者的中位PFS显著延长至33个月，中位总生存期（OS）尚未达到，有力证实了泽布替尼为患者带来的长期生存获益。

泽布替尼之所以能取得如此优异的疗效，核心在于其优化的分子结构与良好的临床安全性，使其既能有效控制疾病进展，又能实现肿瘤病灶的深度清除。研究中观察到的高比例完全缓解、MRD阴性率，以及PFS曲线后期呈现的平台期趋势，共同提示部分R/R MCL患者的治疗模式有望从短期控制转向长期慢病化管理，进而重塑该疾病的治疗格局。

迈向治愈目标：BTK抑制剂未来发展的四维战略蓝图

BTK抑制剂的出现，无疑是MCL治疗领域的一次革命性突破，将这类侵袭性疾病的治疗从高强度化疗时代带入精准靶向的“无化疗/轻化疗”新纪元，尤其在复发难治领域显著改善了患者预后。但当前，临床医生仍需清醒认识到MCL治疗面临的瓶颈与挑战。

未来，BTK抑制剂在MCL治疗中的发展将不再是单一维度的线性推进，而是呈现多路径、协同化的发展态势，其核心目标在于追求更深层次的缓解、攻克耐药难题、推动“治疗战线”前移，最终向“治愈”这一终极目标迈进。

在药物研发的“纵向深耕”层面，克服耐药是首要任务。目前，主流共价BTK抑制剂因BTK C481位点突变导致的获得性耐药，已成为临床实践中的一大难题。在治疗策略的“横向联合”层面，BTK抑制剂正从“单兵作战”转向“联合作战”，以进一步提升CRR和MRD阴性率。其中，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合方案，凭借在BCR信号通路与细胞凋亡通路中的协同作用，被视为极具潜力的组合。这一“无化疗”方案不仅在后线治疗中表现出色，更有望进军一线，挑战甚至取代传统化疗在部分患者中的地位。

此外，BTK抑制剂与CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等新型免疫疗法的有机结合，无论是作为桥接治疗还是维持治疗，都能实现多机制协同增效。在治疗地位的“战略前移”层面，随着安全性与有效性证据的不断积累，BTK抑制剂正从“后线救援”转变为“一线主力”。而这一切努力，都将指向“精准施策”的治疗模式。

未来的MCL治疗将告别“一刀切”模式，转而基于高危分子标志物进行个体化风险分层，选择初始治疗方案，并通过高灵敏度MRD监测动态评估疗效、指导治疗决策，真正将MCL管理推向“功能性治愈”的新高度。

综上而言，BTK抑制剂在MCL治疗领域的未来，是一幅以战线前移为目标、以精准医学为导向的立体化发展图景，其最终的临床价值，是为每一位MCL患者带来更长久、更高质量的生存。

参考文献

1. Zhang YQ, Mei H, Hu Y. [Exploration of CAR-T cell combination therapy strategies in lymphoma]. Zhonghua XueYeXue ZaZhi. 2022 Oct 14;43(10):873-876. Chinese. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.10.014. PMID:36709205; PMCID:PMC9669630.
2. 2024 EHA PB3030.
3. Song YQ, et al. EHA 2021 Abstract EP789.

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