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泽布替尼双线突围改写MCL治疗格局，引领精准靶向治疗新方向

08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）的重要亚型，约占NHL总病例数的6%~8%。其兼具惰性与侵袭性的双重特性，导致患者预后普遍不佳，复发风险居高不下，加之疾病高度异质性，给临床治疗带来巨大挑战。目前，对于适合移植的患者，免疫化疗诱导联合自体造血干细胞移植（ASCT）巩固仍是标准方案，但伴有TP53突变、高Ki-67指数等高危因素的患者对传统治疗响应差，获益有限；而高龄、合并严重基础疾病的患者又难以耐受大剂量化疗的毒性，无法满足移植条件。在此背景下，新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借高选择性和优异安全性，在初治与复发/难治性（R/R）MCL治疗中均取得突破性进展，推动MCL治疗迈入“精准靶向”的高效低毒新时代。

初治MCL：泽布替尼联合方案成一线优选，挑战传统治疗标杆

BOVen方案获CSCO指南力荐，破解TP53突变治疗困局

TP53突变一直是MCL治疗中的“硬骨头”，此类患者传统治疗效果差、预后恶劣。而Ⅱ期 BOVen 研究的结果，为这一高危人群带来了新的希望。该研究旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen方案）一线治疗TP53突变MCL患者的疗效与安全性，共纳入25例患者。

中位随访28.2个月时，研究数据显示出显著优势：客观缓解率（ORR）高达96%，完全缓解（CR）率达88%；2 年无进展生存（PFS）率为72%，2年总生存（OS）率为 76%；若排除COVID-19相关死亡影响，2年疾病特异性生存率（DSS）更是攀升至91%。微小残留病灶（MRD）监测结果同样亮眼，第13周期时，外周血uMRD5（灵敏度 0.001%）和uMRD6（灵敏度 0.0001%）的达标率分别为95%和84%；完成24周期治疗后，17例可评估患者中88%（15例）达到CR/uMRD状态并成功停药。

安全性方面，该方案的不良事件（AE）以腹泻、COVID-19感染、中性粒细胞减少及输注相关反应为主，且多为1-2级，可控性良好，患者耐受性整体优异。基于此，《CSCO淋巴瘤诊疗指南2025》已将BOVen方案列为伴TP53突变初治MCL患者（无论是否适合移植）的Ⅲ级推荐，为解决这一临床难题提供了可靠方案。

ZR方案实现“无化疗”突破，疗效安全性双优

2025年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的一项研究，进一步证实了泽布替尼在初治MCL中的潜力。该研究探索了泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR方案）的治疗效果，结果显示其能快速诱导深度且持久的缓解：仅经过3个周期诱导治疗，ORR即达94.9%（37/39），CR率为84.6%（33/39）；完成5个周期诱导后，所有患者均达到CR，CR率实现100%。在15例可评估患者中，86.7%（13 例）达到MRD阴性。

长期生存数据同样令人瞩目：中位随访22.6个月时，2年OS率达100%，2年PFS率为94.9%，优于传统免疫化疗序贯ASCT的历史数据。更值得关注的是，该方案安全性表现出色，未观察到房颤或严重出血事件，绝大多数不良事件为轻度且可逆，大幅提升了患者的治疗耐受性和生活质量。

ZR方案的成功，不仅为不适合强化疗或移植的老年患者提供了高效低毒的“无化疗”选择，其诱导的深度缓解还对ASCT的传统一线地位构成挑战，有望推动MCL一线治疗从“强化疗+移植”向“靶向治疗为基础、结合MRD监测”的个体化模式转型。

R/R MCL：单药与双靶联合并进，为复发患者开辟新路径

泽布替尼单药疗效持久，成R/R MCL标准治疗选择

R/R MCL患者对化疗反应差、治疗选项匮乏，长期预后不佳。而Ⅱ期BGB-3111-206研究的长期随访数据证实，泽布替尼单药治疗能为这类患者带来显著获益。该研究结果显示，中位随访35.3个月时，45.3%（39/86）的患者仍在持续接受治疗，中位缓解持续时间（DOR）为27.6个月；研究者评估的ORR为 83.7%，CR率达77.9%；患者首次缓解时间（TTR）中位仅 2.7个月，中位至CR时间2.8个月，中位PFS为33个月，中位OS尚未达到。且各亚组（包括高危亚组）缓解率无明显差异，长期随访下安全性数据保持稳定。

基于这一优异结果，泽布替尼于2020年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于R/R MCL治疗，成为该类患者的重要治疗选择。2024年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项真实世界回顾性研究进一步验证了其优势：与伊布替尼、阿可替尼相比，泽布替尼组患者的中位至下一线治疗时间（wTTNT）更长，中位真实世界总生存期（rwOS）显著优于伊布替尼，且优于阿可替尼的趋势明显。研究还发现，药物毒性是导致治疗中断的主要原因，这也从侧面反映出泽布替尼具有更优的安全性和耐受性。

泽布替尼+索托克拉双靶联合，协同增效潜力显著

第30届EHA年会上报道的BGB-11417-101研究，探索了泽布替尼与BCL-2抑制剂索托克拉联合治疗R/R MCL的潜力。从作用机制来看，二者具有协同效应：泽布替尼通过阻断B细胞受体信号通路抑制恶性B细胞增殖存活，索托克拉则通过拮抗BCL-2蛋白激活线粒体凋亡途径，分别从“增殖”和“凋亡”两个关键环节发挥作用，同时还可能减少BCL-2蛋白上调导致的耐药问题。

截至2024年12月6日，该研究共纳入49例R/R MCL患者（索托克拉剂量分别为80mg、160mg、320mg、640mg，对应例数为6、13、25、5）。中位随访16.2个月时，ORR为77.8%（35/45），CR率达62.2%（28/45）；中位至CR时间为6.7个月，且数据截止时89%（25/28）的CR患者仍维持缓解状态。安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少（20%），未观察到肿瘤溶解综合征、房颤等严重不良事件，初步证实了该联合方案的有效性与安全性。

总结与展望

泽布替尼已在MCL治疗领域站稳脚跟：其联合奥妥珠单抗、维奈克拉的方案获CSCO指南推荐，成为临床常用选择；联合利妥昔单抗的方案则以“无化疗”优势为初治患者提供新策略；单药治疗是 R/R 患者的可靠选项，与索托克拉的双靶联合更展现出广阔潜力。未来，随着更多大规模临床研究开展和真实世界数据积累，泽布替尼在MCL治疗中的应用场景将进一步拓展，为更多患者带来高效、低毒的精准治疗新选择。

参考文献

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