套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）是一种罕见但侵袭性强的B细胞淋巴瘤，传统治疗方案虽能带来一定缓解，但复发率高、副作用显著等问题限制了患者的长期生存和生活质量。近年来，随着对淋巴瘤发病机制研究的深入，靶向治疗药物如BTK抑制剂（BTKi）逐渐成为研究热点。泽布替尼作为新型BTKi，以其高选择性、强效抑制作用在多种B细胞淋巴瘤治疗中展现出良好前景。本文将综合近期多项研究，探讨泽布替尼在MCL治疗中的应用进展。
泽布替尼联合R-Chemo方案：新诊断MCL患者的一线治疗新选择
一项在中国开展的二期临床试验（ChiCTR2200055483）初步探索了泽布替尼联合R-Chemo方案作为新诊断MCL患者的一线治疗方案。该研究纳入了未经治疗的MCL患者，在完成4个周期的治疗后对疗效进行评估。对于达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，后续治疗选择包括泽布替尼联合R-Chemo方案再进行2~4个周期的巩固治疗，随后序贯泽布替尼单药维持治疗，或进行自体造血干细胞移植。研究的随访时间为21个月。主要终点是完全缓解率（CRR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件发生率。
截至2024年7月，共有12例患者入组，其中10例完成了4个周期的治疗并可进行疗效评估。结果显示，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）分别为100%和90.9%。8例患者在4个周期的诱导治疗后达到CR，2例患者在4个周期的诱导治疗后达到PR，并在后续治疗中获得CR。骨髓微小残留病（MRD）阴性CR率为100%。治疗相关不良事件主要包括血液学毒性、中性粒细胞减少、疲劳和肺部感染，未观察到其他严重不良事件。
这些初步结果表明，泽布替尼联合R-Chemo方案在新诊断MCL患者中显示出良好的疗效和较低的毒性，有望成为一种新的标准治疗方案。然而，目前数据量和样本量较小，随访时间较短，需要进一步补充和验证该方案的疗效、毒性和MRD数据。
泽布替尼“间歇疗法”：为老年MCL患者“减负”
A052101研究（NCT05976763）是一项由Alliance for Clinical Trials in Oncology发起的随机三期多中心临床试验，旨在比较泽布替尼作为一线治疗药物时，间歇性与连续性维持治疗在老年MCL患者中的疗效和安全性。研究纳入了既往未接受治疗的MCL患者，这些患者年龄大于70岁，或60至69岁但因心脏射血分数<45%、DLCO<60%、肌酐清除率<70、ECOG表现状态>2或累积疾病评分量表>6而不适合接受移植治疗。
所有入组患者均接受泽布替尼（320mg/日）联合利妥昔单抗治疗，每月1次，持续6个周期。诱导治疗后未达到部分缓解（PR）的患者将退出研究。达到完全缓解（CR）的患者按1:1比例随机分为两组：
持续治疗组：继续服用泽布替尼，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。
间歇治疗组：完成6个周期诱导治疗后停用所有研究药物，待首次疾病进展时重启泽布替尼，直至出现不可耐受的毒性或第二次疾病进展。
主要研究终点是比较持续治疗组从随机化到首次进展或死亡的时间（PFS1）与间歇治疗组从随机化到第二次进展或死亡的时间（PFS2）。次要评估指标包括全程进行生活质量评分和不良事件监测，以全面评估两种治疗模式对患者生活的影响。
目前，A052101试验仍在进行中，尚未公布具体研究数据。该研究的核心价值在于通过创新的试验设计，首次在老年初治MCL患者中头对头比较泽布替尼“间歇疗法”与“持续疗法”的优劣，其结果将为临床治疗策略的优化提供关键证据。
泽布替尼vs奥布替尼：R/R MCL长期疗效的较量
一项基于长期随访数据的间接对比研究显示，泽布替尼在复发/难治性（R/R）MCL治疗中的无进展生存期（PFS）显著优于奥布替尼。该研究纳入了两项单臂临床试验的数据：
泽布替尼组：来自BGB-3111-206试验（NCT03206970），共86例患者。
奥布替尼组：来自ICP-CL-00102试验（NCT03494179），共106例患者。
研究采用未锚定的匹配调整间接比较（MAIC）方法，对可能影响疗效的修饰因素和预后变量进行调整。主要疗效指标包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。结果显示，泽布替尼组的中位PFS未达到，显著长于奥布替尼组的22.0个月（HR=0.54，95% CI：0.34-0.86，P=0.009）。尽管OS未达到统计学差异，但泽布替尼组24个月OS率（83.7%）在数值上高于奥布替尼组（74.3%）。两组ORR相当，分别为85.5%和82.1%。
这些结果表明，在R/R MCL患者中，泽布替尼的PFS显著长于奥布替尼，而二者的ORR相当。尽管OS未达到统计学差异，但泽布替尼在24个月OS率上展现出数值优势。这些结果为临床医生在R/R MCL治疗中选择BTKi药物提供了重要的循证医学依据。
BRIDGE研究：泽布替尼联合化疗，为年轻MCL患者带来长期缓解新希望
BRIDGE研究是一项前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床研究，旨在评估泽布替尼联合诱导治疗及维持治疗在年轻初治MCL患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是诱导治疗后（完成第6周期或提前终止）骨髓MRD阴性率。
研究共入组7例患者，中位年龄为56.3岁。所有患者基线时骨髓及外周血MRD均为阳性。经过6个周期的交替诱导治疗（R-CHOP+泽布替尼与R-DHAOx）后，骨髓微小残留病（BM-MRD）阴性率为100%（7/7），外周血微小残留病（PB-MRD）阴性率同样达到100%（7/7）。这一结果进一步证实了泽布替尼联合诱导方案在清除肿瘤MRD方面的强效作用。
截至2023年6月30日数据截止时，全组患者的中位随访时间为25.9个月，中位维持治疗持续时间为16.6个月。6/7的患者未出现疾病复发，仍在维持治疗中，初步显示出良好的长期疾病控制效果。安全性评估结果显示，所有患者对泽布替尼为基础的诱导治疗方案耐受性良好，未观察到与BTKi相关的典型不良反应，包括腹泻、高血压、严重出血及房颤/房扑。
这些结果表明，泽布替尼联合R-CHOP/R-DHAOx交替诱导治疗，随后序贯泽布替尼维持治疗的方案在年轻初治MCL患者中具有显著的疗效和良好的安全性。该方案能实现深度缓解，为长期无复发生存奠定基础，且安全性特征适合长期维持治疗。
结论
泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在MCL治疗中展现出显著的疗效和良好的安全性。无论是作为新诊断MCL患者的一线治疗方案，还是在复发/难治性MCL患者的治疗中，泽布替尼均显示出显著的优势。此外，泽布替尼的“间歇疗法”为老年MCL患者提供了一种更易耐受的治疗选择，有望改善患者的生活质量并降低医疗成本。未来，随着更多研究数据的积累和长期随访结果的披露，泽布替尼在MCL治疗中的应用将更加广泛，为患者带来更多希望。
[2] Beaven A W, Geyer S M, Cohen J B, et al. Trial in Progress-Alliance A052101: A Randomized Phase 3 Trial of Continuous Vs. Intermittent Maintenance Therapy with Zanubrutinib As Upfront Treatment in Older Patients with Mantle Cell LymphomaJ. Blood, 2024, 144: 1661.3.
[3] Song Y, Zhou K, Li D, et al. Indirect Comparison of Efficacy of Zanubrutinib Versus Orelabrutinib in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL): An Updated Analysis with Long-Term Follow upJ. Blood, 2023, 142: 1682.
[4] Yan G, Cai Q, Li Z, et al. A Phase II Study of Zanubrutinib-Based Induction and Maintenance Therapy in Young and Fit Patients with Untreated Mantle Cell Lymphoma (BRIDGE): An Updated Analysis with Long-Term Follow upJ. Blood, 2023, 142: 6147.
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