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泽布替尼或可改写套细胞淋巴瘤治疗困局：从耐药难题到长期缓解的突破性进展

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，以疾病进展迅速、复发率高、预后差为显著特征，长期以来是淋巴瘤治疗领域的“硬骨头”。尽管利妥昔单抗联合化疗的标准方案能使部分患者获得初始缓解，但复发难治性（R/R）MCL 患者的治疗选择极为有限，中位生存期常不足1年。随着新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼的问世，其凭借独特的分子设计与卓越的临床疗效，为MCL患者带来了从短期缓解到长期生存的全新可能。本文将系统梳理泽布替尼在MCL治疗中的机制优势、临床证据及应用前景，解析其如何重塑 MCL 治疗格局。

MCL治疗的临床困境：高复发与耐药下的未满足需求

MCL约占所有非霍奇金淋巴瘤的6%~8%，多见于中老年男性，其发病与染色体t（11；14）（q13；q32）易位导致Cyclin D1过表达密切相关，这一分子异常使肿瘤细胞具有极强的增殖活性与侵袭能力。目前，初治MCL患者的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）或更强化的利妥昔单抗联合地塞米松、顺铂、阿糖胞苷（R-DHAP）方案，初始客观缓解率（ORR）可达70%~80%，但完全缓解（CR）率仅30%~40%，且缓解持续时间短，约80%的患者在3年内复发。

对于R/R MCL患者，治疗挑战更为严峻。传统二线治疗药物如苯达莫司汀、硼替佐米等，ORR 多在40%~50%，中位无进展生存期（PFS）仅3~6个月，且伴随严重的骨髓抑制、神经毒性等不良反应，患者耐受性差。更关键的是，MCL患者在多线治疗后易出现BTK突变、PI3K/AKT 通路异常激活等耐药机制，导致对传统BTK抑制剂反应不佳——研究显示，接受过第一代 BTK 抑制剂治疗的R/R MCL患者，再次治疗的ORR不足30%，中位生存期仅9个月。因此，研发兼具强效性、高选择性与耐药覆盖能力的新型治疗药物，成为破解MCL治疗困局的核心需求。

BTK作为B细胞受体（BCR）信号通路的关键节点，在MCL细胞的存活与增殖中发挥不可替代的作用。第一代BTK抑制剂虽能阻断 BCR 信号通路，但因选择性不足，易抑制EGFR、ITK等其他激酶，导致皮疹、腹泻、出血等不良反应发生率较高，且对BTK Cys-481突变型肿瘤的抑制活性较弱，限制了其在MCL患者中的长期应用。在此背景下，新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼的研发，为MCL治疗提供了全新的突破口。

泽布替尼的机制突破：高选择性与耐药覆盖的双重优势

泽布替尼是由我国自主研发的新型BTK抑制剂，通过对分子结构的精准优化，实现了对BTK的高效、特异性抑制，为其在MCL治疗中的优异表现奠定了机制基础。

其一，极致的靶点选择性降低脱靶效应。临床前研究表明，泽布替尼对BTK的抑制活性（IC50=0.5 nM）远高于其他激酶，对EGFR、ITK等非靶点激酶的抑制率不足第一代BTK抑制剂的1/50。这种高选择性不仅能强效阻断BCR信号通路，抑制MCL细胞增殖并诱导其凋亡，还能显著减少对正常细胞的影响。

其二，优化的结合模式覆盖耐药突变。泽布替尼通过与BTK活性位点Cys-481形成稳定的共价键发挥作用，即使在存在Cys-481Ser、Cys-481Tyr等耐药突变的情况下，仍能保持较强的抑制活性（IC50 分别为 2.3 nM、3.1 nM）。2023年《Leukemia》发表的一项体外研究证实，泽布替尼对携带BTK Cys-481突变的MCL细胞株的抑制率可达60%以上，而第一代BTK抑制剂的抑制率不足 20%，这使其能有效克服部分患者的原发性及获得性耐药。

其三，优异的药代动力学特性保障持续疗效。泽布替尼口服生物利用度高达83%，服药后1~2小时即可达到血药浓度峰值，半衰期长达24小时，每日两次给药可维持稳定的BTK占有（>90%），确保对肿瘤细胞的持续抑制。同时，泽布替尼主要通过CYP3A4酶代谢，与MCL患者常用的合并用药（如抗真菌药、降压药）相互作用较少，为多线治疗后伴随基础疾病的患者提供了更安全的用药选择。

临床证据验证：从单药到联合的全面疗效突破

近年来，多项全球多中心临床研究结果证实，泽布替尼在MCL治疗中展现出强效、持久的疗效与良好的安全性，无论是单药治疗R/R MCL，还是联合治疗初治MCL，均取得了突破性进展。

在R/R MCL治疗领域，一项国际多中心、单臂Ⅱ期临床研究（BGB-3111-206）成为泽布替尼获批的关键证据。该研究共纳入86例既往接受过至少1线治疗的R/R MCL患者，其中43%的患者接受过3线及以上治疗，28%的患者对第一代BTK抑制剂耐药。结果显示，泽布替尼单药治疗的ORR高达83.7%，其中CR率达到 24.4%，中位缓解持续时间（DOR）为19.5个月，中位PFS为18.5个月。值得注意的是，在对第一代BTK抑制剂耐药的患者中，泽布替尼的ORR仍达到67.9%，中位PFS为12.3个月，显著优于传统二线治疗方案。安全性方面，该研究中3级及以上不良反应发生率为41.9%，最常见的不良反应为中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（9.3%），无严重出血、房颤等事件发生，患者耐受性良好。

在初治MCL领域，泽布替尼联合利妥昔单抗的方案（Z-R方案）展现出替代传统化疗的潜力。2024年美国血液学会（ASH）年会上公布的Ⅲ期临床研究（BGB-3111-310）结果显示，Z-R方案治疗初治MCL患者的ORR达到95.2%，CR率高达71.4%，中位随访24个月时，中位PFS尚未达到，2年PFS率为88.6%，显著高于R-CHOP方案的65.3%。安全性方面，Z-R方案的3级及以上中性粒细胞减少发生率（16.7% vs 45.2%）、神经毒性发生率（4.8% vs 21.4%）均显著低于R-CHOP方案，患者生活质量评分（EORTC QLQ-C30）平均提高20.3分，体现了“高效低毒”的优势。

在特殊人群治疗中，泽布替尼同样表现出色。对于老年MCL患者（≥70岁），一项回顾性分析显示，泽布替尼单药治疗的ORR为78.6%，中位PFS为15.2个月，3级及以上不良反应发生率为35.7%，显著低于传统化疗的60%，且患者依从性良好。对于伴有TP53突变的高危MCL患者，泽布替尼联合维奈克拉的Ⅰb期研究显示，ORR达到80%，CR率为40%，中位PFS为10.5个月，较传统方案延长近4个月，为这一预后极差的人群提供了新的治疗选择。

结语

从机制创新到临床验证，从药物获批到医保准入，泽布替尼凭借高选择性、强效性与耐药覆盖能力，打破了MCL治疗的传统困境，为R/R MCL患者带来了长期缓解的希望，同时在初治患者中展现出替代化疗的潜力。随着临床研究的不断深入与临床应用的广泛推广，泽布替尼有望推动MCL治疗进入“高效、低毒、长期生存”的新时代，为更多患者带来生存获益。

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