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泽布替尼重塑MCL治疗格局：从后线到前线，从持续用药到间歇疗法的突破进展

2025年07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）是一种兼具侵袭性与惰性特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤，好发于老年人群，传统化疗效果有限，复发率高，预后较差。MCL通常与t(11;14)(q13;q32)染色体易位及Cyclin D1过表达密切相关，疾病异质性明显。部分患者可表现为相对惰性的临床过程，但多数患者确诊时已处于晚期，并可累及淋巴结、骨髓、外周血及胃肠道等部位。由于MCL具有较高复发倾向，即便初始治疗获得缓解，许多患者仍会在后续病程中出现疾病进展，因此MCL一直是淋巴瘤治疗领域的难点之一。近年来，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，不仅彻底改变了复发/难治性（R/R）MCL的治疗策略，更逐步向前线治疗、维持治疗乃至“间歇疗法”拓展，为不同年龄、不同阶段的MCL患者带来了前所未有的生存希望与治疗选择。

后线治疗基石：泽布替尼显著优于同类药物，奠定R/R MCL治疗优势

在R/R MCL治疗中，泽布替尼与另一国产BTK抑制剂奥布替尼的疗效对比一直是临床关注的焦点。一项基于35.3个月长期随访的匹配调整间接比较（MAIC）研究显示：

无进展生存（PFS）：泽布替尼组中位PFS未达到，显著优于奥布替尼组的22.0个月（HR=0.54, P=0.009）；

缓解率（ORR）：两者相当（85.5% vs 82.1%）；

生存趋势：泽布替尼24个月OS率83.7%，高于奥布替尼的74.3%。

这表明泽布替尼在疾病控制持续时间方面具有明确优势，为其成为R/R MCL优先选择提供了有力证据。从临床实践角度看，R/R MCL患者往往需要长期口服BTK抑制剂直至疾病进展或不可耐受毒性出现，因此药物的疗效持久性、安全性和依从性共同决定了患者的最终获益。泽布替尼在后线治疗中的稳定表现，为其进一步前移至一线或维持治疗阶段奠定了基础。

前线治疗突破：泽布替尼联合化疗，实现深度缓解与MRD阴性

对于新诊断MCL患者，尤其是年轻或fit患者，传统化疗联合自体移植虽为标准，但毒副作用大，复发风险仍存。泽布替尼联合R-Chemo方案在一线治疗中展现出惊人潜力：

CR率高达90.9%，ORR达100%；

骨髓与外周血MRD阴性率均达100%；

毒性可控，未见典型BTKi相关房颤、出血等严重不良反应。

另一项BRiDGE研究同样证实，泽布替尼联合R-CHOP/R-DHAOx交替诱导治疗后序贯泽布替尼维持治疗，在年轻初治患者中可实现持续MRD阴性与长期疾病控制，中位随访25.9个月时仍有6/7患者处于缓解状态。BRiDGE研究的探索意义在于，将泽布替尼贯穿于诱导治疗和维持治疗两个阶段，体现出BTK抑制剂从“复发后补救治疗”向“全程管理核心药物”转变的趋势。通过诱导阶段快速降低肿瘤负荷，再通过维持阶段持续抑制残留病灶，可能进一步延长缓解时间，并降低复发风险。不过，前线联合治疗仍需关注长期安全性、最佳疗程、是否可替代或减少自体移植需求等关键问题。未来若能通过MRD状态指导治疗强度和持续时间，将有望实现更加个体化的一线治疗策略。

老年患者福音：泽布替尼“间歇疗法”或颠覆传统维持模式

老年MCL患者往往无法耐受高强度化疗或持续BTKi治疗带来的累积毒性。A052101研究首次提出“间歇疗法”概念：

诱导阶段：泽布替尼 + 利妥昔单抗 × 6周期；

缓解后随机分为：持续治疗组：泽布替尼直至进展；间歇治疗组：停药监测，复发后重启泽布替尼。

该研究旨在验证“间歇疗法”的非劣效性，若取得成功，将极大改善老年患者生活质量，减轻经济负担，重塑治疗标准。

安全性优势一致凸显，助力长期治疗

无论是单药还是联合方案，泽布替尼凭借其高选择性，在所有研究中均表现出良好的安全性与耐受性：

房颤、出血、高血压等典型BTKi不良反应发生率低；

联合化疗未出现毒性叠加效应；

长期维持治疗中患者依从性高，停药率低。

这使得泽布替尼尤其适合需要长期用药的MCL患者。在联合治疗背景下，安全性同样关键。BTK抑制剂与免疫化疗、抗CD20抗体或其他靶向药物联用时，既要追求疗效增强，也要警惕感染、骨髓抑制和免疫相关不良事件。现有研究显示，泽布替尼联合方案总体耐受性可控，为其在前线、维持和老年患者治疗中的进一步探索提供了安全性基础。

总结与展望

泽布替尼在MCL治疗领域已实现从后线到前线、从连续用药到间歇疗法的多方面布局：

在R/R MCL中，其长期PFS优势明显，成为优选BTKi；

在一线治疗中，联合化疗可实现深度缓解与MRD阴性，为年轻患者提供化疗替代或增强选择；

在老年患者中，间歇疗法探索有望实现“疗效与生活质量”的双赢。

未来随着更多Ⅲ期研究数据的公布，以及MRD指导下的个体化治疗策略的成熟，泽布替尼有望进一步巩固其在MCL全程管理中的核心地位，为更多患者带来长生存、高质量的生活。未来仍有若干关键问题值得进一步探索：第一，泽布替尼联合方案能否在一线治疗中减少对强化化疗或自体移植的依赖；第二，MRD阴性患者是否可以安全缩短治疗时间或进入间歇治疗；第三，老年患者中间歇疗法是否能够在维持疗效的同时显著改善生活质量和经济负担；第四，BTK抑制剂耐药后的最佳序贯治疗策略如何制定。随着这些问题逐步得到回答，MCL治疗有望进入更加精准、低毒、可持续的新阶段。

总体而言，泽布替尼凭借强效BTK抑制、良好安全性和灵活联合潜力，正在成为MCL治疗体系中的重要支点。从R/R MCL的后线治疗基石，到初治患者的一线联合探索，再到老年患者间歇治疗模式的创新，泽布替尼正在不断拓展MCL治疗边界，为不同患者群体带来更具个体化和长期获益的治疗可能。

参考文献

[1] Wang Q, Ai S, You T, et al. Preliminary Investigation of the Efficacy and Safety of Zanubrutinib in Combination with R-Chemo As First-Line Therapy Inpatients with Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma[J]. Blood, 2024.
[2] Beaven A W, Geyer S M, Cohen J B, et al. Trial in Progress-Alliance A052101: A Randomized Phase 3 Trial of Continuous Vs. Intermittent Maintenance Therapy with Zanubrutinib As Upfront Treatment in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma[J]. Blood, 2024.
[3] Song Y, Zhou K, Li D, et al. Indirect Comparison of Efficacy of Zanubrutinib Versus Orelabrutinib in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL): An Updated Analysis with Long-Term Follow up[J]. Blood, 2023.
[4] Yan G, Cai Q, Li Z, et al. A Phase II Study of Zanubrutinib-Based Induction and Maintenance Therapy in Young and Fit Patients with Untreated Mantle Cell Lymphoma (BRIDGE): An Updated Analysis with Long-Term Follow up[J]. Blood, 2023.

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