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强强联合,开启新篇| 泽布替尼联合疗法:突破滤泡性淋巴瘤治疗困境的新希望

06月30日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)作为全球第二大常见的非霍奇金淋巴瘤亚型,以其惰性病程和高度复发性的特点,长期困扰着临床治疗。尽管初始治疗反应良好,但多数患者会经历多次复发,且每次复发后治疗难度递增,疾病控制时间缩短。随着治疗线数的增加,患者不仅面临疾病进展的压力,还需承受治疗相关毒性带来的生活质量下降。在此背景下,泽布替尼联合奥妥珠单抗等新型治疗方案的出现,为复发/难治性(R/R)FL患者带来了新的治疗希望。

泽布替尼:新一代BTK抑制剂的崛起

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)作为B细胞受体(BCR)信号通路中的关键激酶,对B细胞的发育、增殖和存活至关重要,因此成为B细胞恶性肿瘤治疗的重要靶点。泽布替尼作为一种口服、不可逆的第二代BTK抑制剂,通过优化分子结构,大幅提高了对BTK的选择性,同时减少了对其他激酶的脱靶抑制,从而降低了治疗相关毒性。

泽布替尼在BTK腺苷三磷酸结合口袋内Cys481位点形成不可逆共价键,对非靶点激酶(如EGFR、JAK3等)的选择性显著高于第一代BTK抑制剂伊布替尼,从而减少了房颤、出血等脱靶不良反应的发生。此外,泽布替尼的生物利用度更高,口服后血浆暴露量可持续抑制靶组织中的BTK,实现高效持续的靶点灭活。

尽管泽布替尼单药治疗R/R FL时表现出一定的疗效(ORR为36%,CR率为18%),但相较于联合治疗方案,其单药治疗的缓解率和持久性仍显不足。因此,研究者开始探索泽布替尼与其他药物的联合治疗方案,以期进一步提升疗效。

泽布替尼联合奥妥珠单抗:疗效与安全性的双重突破

奥妥珠单抗作为一种抗CD20单克隆抗体,通过靶向B细胞表面的CD20抗原,诱导B细胞溶解和死亡,是FL治疗中的重要药物。泽布替尼与奥妥珠单抗的联合使用,通过协同作用增强了对B细胞恶性肿瘤的杀伤效果,成为R/R FL治疗的新选择。

ROSEWOOD试验:联合方案的疗效验证

ROSEWOOD试验是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验,旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗(ZO方案)与奥妥珠单抗单药治疗(O方案)在R/R FL患者中的疗效和安全性。
试验结果显示,ZO组的中位无进展生存期(PFS)达28.0个月,显著优于O组的10.4个月,且ORR和CR率也显著高于O组(ORR:69% vs 46%;CR率:39% vs 19%)。

患者报告结局(PROs):生活质量的显著改善

除了客观疗效外,ROSEWOOD试验还深入评估了ZO方案对患者健康相关生活质量(HRQoL)的影响。试验结果显示,ZO方案在多个关键指标上显著改善了患者的生活质量,包括角色功能、疲劳和疼痛症状等。这一发现为ZO方案在R/R FL治疗中的应用提供了更全面的循证依据。

安全性与耐受性

在安全性方面,ZO方案整体表现良好,未观察到新的安全性信号。常见不良反应包括上呼吸道感染、中性粒细胞减少等,但多为轻度至中度,患者耐受性良好。与第一代BTK抑制剂相比,泽布替尼联合方案在房颤、出血等严重不良反应的发生率上显著降低,进一步提高了治疗的安全性。

双靶联合:探索新的治疗路径

除了与奥妥珠单抗的联合外,泽布替尼还与其他靶向药物如PI3Kδ抑制剂Zandelisib的联合使用进行了探索。BCR信号通路的异常激活是FL发病的核心机制,BTK和PI3Kδ作为该通路中的关键激酶,同时抑制这两种激酶可通过协同作用阻断BCR信号通路,增强抗肿瘤效果。

Zandelisib与泽布替尼的协同作用

Zandelisib作为一种高特异性PI3Kδ抑制剂,与泽布替尼的联合使用在R/R FL和套细胞淋巴瘤(MCL)患者中表现出了优异的疗效和良好的耐受性。一项Ⅰ期临床试验结果显示,Zandelisib联合泽布替尼治疗R/R FL的ORR高达87%,1年PFS率达72.3%,且安全性良好。这一结果为双靶联合治疗FL提供了新的思路。

临床应用的潜力与挑战

尽管双靶联合方案在临床试验中表现出了显著的疗效和良好的安全性,但其临床应用仍面临诸多挑战。例如,如何优化给药方案以提高患者的依从性、如何进一步降低治疗相关毒性、以及如何根据患者的分子特征进行个体化治疗等,都是未来研究需要解决的问题。

结论与展望

泽布替尼联合奥妥珠单抗等新型治疗方案的出现,为R/R FL患者带来了新的治疗希望。

通过协同作用增强抗肿瘤效果、显著改善患者生活质量、以及良好的安全性和耐受性,这些联合方案正在逐步改变FL的临床治疗格局。未来,随着对BTK抑制剂和其他靶向药物联合应用的深入研究,我们有理由相信,更多高效、低毒的治疗方案将不断涌现,为FL患者带来更加光明的治疗前景。

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排版编辑:肿瘤资讯-Sally
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