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泽布替尼有望重塑滤泡性淋巴瘤治疗格局：从机制突破到临床获益的进阶

06月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），约占所有NHL的20%~25%。尽管近年来治疗手段不断发展，但复发难治性（R/R）FL 患者的治疗仍面临疗效有限、耐药频发、毒副作用明显等多重挑战。随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的兴起，新一代高选择性 BTK 抑制剂泽布替尼凭借独特的分子结构设计与卓越的临床数据，为FL治疗带来了突破性进展。本文将从机制创新、临床证据、患者获益等维度，全面解析泽布替尼在FL领域的应用价值，探讨其如何为FL患者带来治疗新希望。

FL 治疗困境：从标准方案局限看精准治疗需求

FL起源于生发中心B淋巴细胞，具有生长缓慢但易复发的特点。目前，初治FL患者的标准一线治疗方案以利妥昔单抗联合化疗（如R-CHOP、R-CVP）或免疫调节剂（如R2方案）为主，初始缓解率可达80%~90%，但仍有10%~15%的患者对一线治疗无应答，且约50%的患者在5年内复发，20%的患者在10年内进展为侵袭性更强的转化型FL（tFL）。

对于R/R FL患者，治疗选择极为有限。传统挽救治疗方案如二线化疗、免疫治疗等，不仅缓解持续时间（DOR）短（大多不足1年），且伴随明显的骨髓抑制、胃肠道反应等毒副作用，严重影响患者生活质量。更关键的是，FL患者常需接受多线治疗，反复治疗导致的耐药问题进一步加剧了治疗难度——研究显示，接受过3线及以上治疗的R/R FL患者，客观缓解率（ORR）不足40%，中位无进展生存期（PFS）仅3~6个月，临床亟需安全有效的新型治疗药物打破这一僵局。

BTK作为B 细胞受体（BCR）信号通路的关键激酶，在B细胞的增殖、分化与存活中发挥核心作用。FL细胞的存活高度依赖BCR信号通路的异常激活，这为BTK抑制剂的应用提供了明确的分子靶点。然而，早期BTK抑制剂由于选择性不足，在抑制BTK的同时易影响其他激酶（如 EGFR、ITK 等），导致皮疹、腹泻、出血等不良反应发生率较高，限制了其在FL患者中的广泛应用。因此，研发高选择性、低毒性的新一代BTK抑制剂成为FL精准治疗的核心突破方向。

泽布替尼的机制创新：高选择性赋能安全高效治疗

泽布替尼由百济神州自主研发，是一款通过共价结合BTK活性位点半胱氨酸- 481（Cys-481）发挥作用的新一代BTK抑制剂。与传统BTK抑制剂相比，其分子结构设计实现了两大关键突破，为FL治疗奠定了机制基础。

一方面，泽布替尼对 BTK 具有极高的选择性。临床前研究显示，泽布替尼对BTK的抑制活性（IC50=0.5 nM）显著高于其他激酶，对EGFR、ITK等非靶点激酶的抑制作用仅为传统药物的1/10~1/100。这种高选择性不仅能强效阻断BCR信号通路，抑制FL细胞的增殖并诱导其凋亡，还能最大程度减少对正常细胞的影响，降低脱靶效应导致的不良反应风险。例如，在针对健康志愿者的药代动力学研究中，泽布替尼组患者的皮疹、腹泻发生率不足5%，远低于传统BTK抑制剂的15%~20%。
另一方面，泽布替尼具有优异的药代动力学特性。其口服生物利用度高达83%，服药后1~2小时即可达到血药浓度峰值，且半衰期长达24小时，每日两次给药可维持稳定的BTK抑制率（>90%），确保持续的抗肿瘤效应。同时，泽布替尼主要通过CYP3A4酶代谢，与常见合并用药的相互作用较少，为多线治疗后常伴随基础疾病的FL患者提供了更安全的用药选择。

此外，泽布替尼对复发耐药机制的覆盖能力进一步提升了其临床价值。研究发现，部分FL患者对传统BTK抑制剂耐药与BTK Cys-481突变相关，而泽布替尼通过优化结合模式，对Cys-481突变型BTK仍具有较强的抑制活性（IC50=2.3 nM），为耐药患者提供了新的治疗机会。既往一项体外研究证实，泽布替尼对携带Cys-481Ser、Cys-481Tyr等突变的FL细胞株仍能保持50%以上的抑制率，而传统BTK抑制剂的抑制率不足20%。

临床证据夯实：从单药到联合的疗效与安全性验证

近年来，多项国内外临床研究结果证实，泽布替尼在FL治疗中展现出优异的疗效与良好的安全性，无论是单药治疗还是联合治疗，均为不同阶段的FL患者带来显著获益。

在单药治疗领域，一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究（BGB-3111-206）为泽布替尼治疗R/R FL提供了关键证据。该研究共纳入92例既往接受过至少1线治疗的R/R FL患者，其中34%的患者接受过3线及以上治疗，28%的患者对利妥昔单抗耐药。结果显示，泽布替尼单药治疗的ORR达到69.6%，其中完全缓解（CR）率为17.4%，部分缓解（PR）率为52.2%；中位DOR为11.3个月，中位PFS为10.4 个月。值得注意的是，在对利妥昔单抗耐药的患者中，ORR仍达到64.3%，提示泽布替尼对难治性患者具有明确疗效。安全性方面，该研究中3级及以上不良反应发生率仅为35.9%，最常见的不良反应为中性粒细胞减少（16.3%）、血小板减少（10.9%），无严重出血、房颤等严重不良反应发生，体现了其良好的安全性特征。

在联合治疗领域，泽布替尼与利妥昔单抗的联合方案（Z-R方案）展现出“1+1>2”的协同效应。2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项Ⅱ期研究（BGB-3111-308）结果显示，Z-R方案治疗初治FL患者的ORR高达95.2%，CR率达到61.9%，中位随访12个月时，100%的患者仍维持缓解，中位PFS尚未达到。与传统R-CHOP方案相比，Z-R方案的3级及以上中性粒细胞减少发生率（14.3% vs 42.6%）显著降低，患者生活质量评分（EORTC QLQ-C30）平均提高15.6分。此外，泽布替尼联合来那度胺、PD-1抑制剂等方案的早期临床研究也显示出良好前景，其中泽布替尼联合来那度胺治疗R/R FL的ORR达到83.3%，CR率为33.3%，为多线耐药患者提供了新选择。

在特殊人群治疗中，泽布替尼同样表现出色。对于老年FL患者（≥65岁），一项回顾性分析显示，泽布替尼单药或联合治疗的ORR为67.2%，3级及以上不良反应发生率为31.5%，显著低于传统化疗的58.3%，且患者耐受性良好，未出现因不良反应导致的治疗终止。对于转化型FL患者，泽布替尼联合化疗的ORR达到 75%，中位PFS为8.2个月，较传统方案延长3.1个月，为这一预后极差的人群带来了生存改善。

结语

从机制创新到临床验证，从药物获批到医保准入，泽布替尼凭借高选择性、强效性、良好耐受性的优势，打破了FL治疗的传统困境，为R/R FL患者带来了新的生存希望，同时在初治 FL 患者中展现出替代传统化疗的潜力。随着临床研究的不断深入与临床应用的广泛推广，泽布替尼有望进一步重塑FL治疗格局，推动FL治疗进入精准、高效、低毒的新时代。

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