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精准联合，守护生命 | 以泽布替尼为基础的联合治疗方案带来FL治疗新突破

2025年06月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma, FL）作为第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，具有惰性病程，但多数患者会经历多次复发，每次复发后治疗难度递增、疾病控制时间缩短。FL虽然进展相对缓慢，患者初始治疗后通常能够获得一定缓解，但其“反复复发、难以治愈”的疾病特征仍给长期管理带来巨大挑战。尤其对于复发/难治性（R/R）FL患者而言，随着既往治疗线数增加，肿瘤细胞可能逐渐产生耐药，患者体能状态和骨髓储备也可能下降，使后续治疗选择更加有限。近年来，随着靶向治疗的发展，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）成为B细胞肿瘤治疗的重要突破。泽布替尼作为一种新型的BTK抑制剂，其联合治疗方案在复发/难治性（R/R）FL患者中展现出显著的疗效和良好的安全性，为患者带来了新的希望。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，参与B细胞活化、增殖、迁移和存活。通过抑制BTK活性，可阻断恶性B细胞赖以生存的重要信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有较高靶点选择性和较充分的BTK占有率，在多种B细胞恶性肿瘤中均显示出良好临床活性。相比传统化疗方案，以泽布替尼为基础的联合治疗策略具有无化疗、机制互补、长期耐受性较好等特点，正在成为R/R FL治疗探索的重要方向。

泽布替尼联合奥妥珠单抗：显著改善患者生活质量与无进展生存期

ROSEWOOD试验是一项全球多中心、随机2期临床试验，旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）与奥妥珠单抗单药治疗（O方案）在R/R FL患者中的疗效和安全性。该试验纳入了来自17个国家/地区127个研究中心的217例R/R FL患者，按2:1随机分配至ZO组（145例）和O组（72例）。结果显示，ZO组的中位无进展生存期（PFS）显著长于O组（28.0个月 vs 10.4个月），且与患者最后一次治疗方案相比，ZO方案的PFS也更长（28.0个月 vs 12.1个月）。

此外，ROSEWOOD试验的患者自报告结局（PROs）分析显示，ZO方案在改善患者健康相关生活质量（HRQoL）方面具有显著优势。在日常功能、疲劳、疼痛等关键指标上，ZO方案展现出临床意义上的优势。例如，ZO组患者的角色功能在各时间点均持续改善，48周时较基线平均提升3.7分；而O组角色功能呈下降趋势。在疲劳症状上，ZO组48周时较基线平均降低4.2分，而O组则出现恶心呕吐症状加重。

泽布替尼联合Zandelisib：双靶联合的协同效应

除了与奥妥珠单抗的联合，泽布替尼与PI3Kδ抑制剂Zandelisib的联合治疗也取得了显著的成果。B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活是FL等B细胞恶性肿瘤发病的核心机制，BTK和PI3Kδ是该通路中调控B细胞活化、增殖与存活的关键激酶。一项发表于British Journal of Haematology杂志的Ⅰ期临床试验结果显示，Zandelisib联合泽布替尼治疗R/R FL，客观缓解率（ORR）高达87%，1年无进展生存（PFS）率达72.3%，且安全性良好。
在治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）方面，泽布替尼联合Zandelisib的方案也展现出显著的疗效和良好的耐受性。该联合方案的ORR达74%，完全缓解（CR）率高达47%，1年PFS率超50%，且不良反应可控，因毒性停药率低。

安全性优势

泽布替尼凭借其高选择性展现出良好的耐受性。研究显示，与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼治疗FL患者时，房颤发生率显著降低。在联合治疗方案中，未观察到新的安全性信号，不良反应以轻度至中度为主，患者耐受性良好，治疗中断率较低。在联合治疗背景下，安全性管理尤为关键。无论是与奥妥珠单抗联合，还是与Zandelisib联合，现有研究均未观察到不可接受的新毒性信号，提示泽布替尼具有较好的联合用药基础。对于老年患者、合并基础疾病患者或不适合强化化疗的患者而言，这类高效且毒性可控的无化疗方案具有重要现实意义。

未来展望

泽布替尼联合治疗方案在R/R FL患者中展现出显著的疗效和良好的安全性，为患者提供了无化疗的全新治疗选择。未来的研究方向可能包括探索泽布替尼与其他药物（如免疫检查点抑制剂、PI3K抑制剂等）的联合方案，以进一步提升疗效。此外，针对不同分子亚型FL患者的疗效差异，仍需更多研究深入分析，为实现精准治疗奠定基础。

从当前证据来看，以泽布替尼为基础的联合治疗正在推动R/R FL治疗从传统化疗模式向精准靶向联合模式转变。ZO方案已经在ROSEWOOD研究中显示出明确PFS和生活质量获益，而泽布替尼联合Zandelisib则展示了双靶联合的高缓解潜力。这些研究共同提示，FL治疗未来可能不再依赖单一药物，而是根据患者既往治疗史、复发风险、分子特征和耐受性情况，选择更个体化的联合方案。

未来仍有多个关键问题值得进一步探索：其一，哪些患者最适合接受泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗，如早期复发、利妥昔单抗难治或多线治疗失败患者是否获益更明显；其二，BTK抑制剂联合PI3Kδ抑制剂如何在疗效和免疫相关毒性之间取得最佳平衡；其三，是否可通过微小残留病灶（MRD）、基因突变谱或肿瘤微环境特征筛选优势人群，并指导治疗持续时间。随着这些问题逐步得到回答，R/R FL治疗有望进入更加精准、低毒和长期可控的新阶段。总体而言，泽布替尼凭借高选择性、良好安全性和优异联合潜力，正在成为FL靶向联合治疗领域的重要基础药物。无论是与抗CD20单抗联合实现免疫协同，还是与PI3Kδ抑制剂联合实现BCR通路双重阻断，均为R/R FL患者带来了更具希望的治疗选择。未来，随着更多临床研究和真实世界数据积累，以泽布替尼为核心的联合治疗方案有望进一步优化FL治疗格局，帮助更多患者获得更长生存和更高质量的生活。

参考文献

Trotman J, Zinzani P L, Song Y, et al. Patient-reported outcomes in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma treated with zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab monotherapy: results from the ROSEWOOD trial[J]. Current Medical Research and Opinion, 2024, 40(11): 1863-1871.
Trotman J, Zinzani P L, Bouabdallah K, et al. Comparative efficacy of zanubrutinib plus obinutuzumab versus last prior treatment in relapsed/refractory follicular lymphoma: Growth modulation index analysis from ROSEWOOD studyJ. Blood, 2024, 144: 3029.
Bouabdallah K, Trotman J, Zinzani P L, et al. Health-related quality of life (HRQoL) in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma (R/R FL) treated with zanubrutinib+ obinutuzumab versus obinutuzumab monotherapy: the ROSEWOOD trialC//Poster 255. Presented at 44th Annual Congress of the French Society of Hematology, March 27--29. 2024.
Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomasJ. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.
Soumerai J D, Diefenbach C S, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomasJ. British journal of haematology, 2024, 204(5): 1762-1770.
Broccoli A, Del Re M, Danesi R, et al. Covalent Bruton tyrosine kinase inhibitors across generations: A focus on zanubrutinibJ. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2025, 29(3): e70170.

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