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突破滤泡性淋巴瘤治疗瓶颈！泽布替尼联合疗法展现显著疗效，为患者带来新希望

06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，对B细胞的发育、增殖和存活至关重要，因此成为B细胞恶性肿瘤治疗的重要靶点。根据作用机制和研发顺序，BTK抑制剂可分为第一代和第二代。第一代抑制剂以伊布替尼为代表，虽能有效抑制BTK，但对其他激酶的选择性较低，易引发房颤、出血等脱靶不良反应。第二代抑制剂如泽布替尼、阿可替尼等，通过优化分子结构，大幅提高了对BTK的选择性，在降低毒性的同时保持了高效性，逐渐成为临床研究的热点。近日，一项发表于Journal of Cellular and Molecular Medicine杂志的研究，详细描述了BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤中的研究进展。本文主要整理泽布替尼在滤泡性淋巴瘤（FL）治疗中的表现，尤其是联合治疗方案的显著优势，以期为FL治疗提供新的思路。

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泽布替尼的药理特性

泽布替尼是口服、不可逆的第二代BTK抑制剂，与第一代抑制剂类似，在BTK腺苷三磷酸结合口袋内Cys481位点形成不可逆共价键。基于激酶抑制和细胞实验，它对非靶点激酶（如EGFR、JAK3等）更具选择性，如对TEC、HER4和JAK3的选择性分别为88倍、13.8倍和2754倍，可降低非靶点毒性发生率和严重程度。与同类分子比，其对BTK抑制效力相似或更优，在相同生化实验中，泽布替尼和依布替尼的IC50值分别为0.3和0.18nM。

泽布替尼消除快，平均终末消除半衰期约2~4小时，40~320 mg剂量下，最大浓度和AUC随剂量增加而上升，多次给药全身蓄积有限。非房室药代动力学分析显示，不同给药方案下稳态日AUC和C½max有差异。泽布替尼生物利用度高于伊布替尼，前者口服生物利用度估计为15%，后者空腹状态下为3.9%。泽布替尼维持的血浆暴露量可持续抑制靶组织中的BTK，每日总剂量320 mg时，外周血单核细胞中位稳态BTK占有率超24小时达100%，研究AU-003显示不同给药方案下淋巴结活检的中位稳态BTK占有率分别为94%和100%。这表明推荐给药间隔内靶组织BTK可高效持续灭活，与泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤患者的高客观缓解率（ORR）一致。

泽布替尼单药治疗FL疗效略优于一代BTK抑制剂

研究显示，泽布替尼单药用于复发/难治性（R/R）FL时，疗效略优于第一代抑制剂伊布替尼，其ORR为36%，完全缓解（CR）率为18%，与伊布替尼21%~38%的ORR、11%~13%完全缓解（CR）率相比有小幅提升，但未达到临床预期，因此单药治疗方案未被推荐进一步开发。

泽布替尼联合治疗方案疗效显著提升

与单药治疗不同，泽布替尼联合奥妥珠单抗的治疗方案在R/R FL中展现出卓越疗效。在一项纳入36例R/R FL患者的研究中，泽布替尼联合奥妥珠单抗的ORR达到72%，CR率升至39%，较单药治疗实现了质的飞跃。

为进一步验证联合治疗的有效性，研究者开展了随机Ⅱ期 ROSEWOOD试验，该试验纳入217例经过至少两线治疗的R/R FL患者，随机分为泽布替尼联合奥妥珠单抗组（ZO 组）和奥妥珠单抗单药组。结果显示，ZO组的ORR显著高于单药组，分别为69%和46%；CR率更是达到 39%，远超单药组的19%。在无进展生存期（PFS）方面，ZO 组的中位PFS为28个月，而单药组仅为10个月，联合治疗使患者的疾病进展风险大幅降低。

泽布替尼安全性优势突出

在安全性方面，泽布替尼凭借高选择性展现出良好的耐受性。与伊布替尼相比，泽布替尼治疗滤泡淋巴瘤患者时，房颤发生率显著降低，仅为5%左右，而伊布替尼组房颤发生率高达 13%；出血事件发生率与伊布替尼相当，但严重出血事件更为少见；感染及高血压的发生率也处于较低水平。在联合治疗方案中，未观察到新的安全性信号，不良反应以轻度至中度为主，患者耐受性良好，治疗中断率较低。

泽布替尼与其他BTK抑制剂的疗效对比

对比泽布替尼与第一代BTK抑制剂伊布替尼在FL中的表现可见，二者单药疗效均有限，但泽布替尼联合治疗的优势更为明显。伊布替尼联合化疗或其他靶向药物时，并未显著改善FL患者的预后，而泽布替尼与奥妥珠单抗的联合方案，在缓解率和PFS上均实现了突破，展现出更强的协同作用。

研究结论

本研究证实，第二代BTK抑制剂泽布替尼单药治疗FL的疗效有限，但联合奥妥珠单抗的治疗方案展现出显著优势，大幅提高了R/R FL患者的ORR和CR率，显著延长了PFS，且安全性良好，耐受性佳。这一联合方案为R/R FL患者提供了一种无化疗的全新治疗选择，有望改变FL的临床治疗格局。

同时，研究也提示，BTK抑制剂在FL中的疗效可能依赖于联合治疗策略，未来可进一步探索泽布替尼与其他药物（如免疫检查点抑制剂、PI3K抑制剂等）的联合方案，以进一步提升疗效。此外，针对不同分子亚型FL患者的疗效差异，仍需更多研究深入分析，为实现精准治疗奠定基础。

参考文献

Broccoli A, Del Re M, Danesi R, et al. Covalent Bruton tyrosine kinase inhibitors across generations: A focus on zanubrutinib[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2025, 29(3): e70170.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally