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泽布替尼联合奥妥珠单抗：CLL与FL患者迎来高效低毒治疗新选择

06月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞恶性肿瘤是一类起源于B淋巴细胞的异质性疾病，其中慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）是临床常见亚型。传统化疗方案虽能缓解症状，但毒性反应大、复发率高，患者长期生存质量受限。随着靶向治疗的发展，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）成为B细胞肿瘤治疗的重要突破。基于此，国际权威期刊Blood Advances发表了一项针对CLL/SLL和复发/难治性FL（R/R FL）的1b期临床研究结果。该研究首次证实，新一代BTKi泽布替尼联合抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗的无化疗方案，在两类B细胞恶性肿瘤患者中展现出优异的安全性和显著疗效，尤其是在初治CLL患者中实现了100%的客观缓解率（ORR），为血液肿瘤精准治疗提供了重要新选择。

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该项多中心、开放标签、Ib期研究分为两部分：第一部分为剂量探索与安全性评估，第二部分为适应症扩展队列研究。共纳入81例患者，包括45例CLL/SLL（其中20例为初治，25例为R/R）和36例R/R FL患者。泽布替尼采用两种给药方式：160 mg每日两次或320 mg每日一次，联合标准剂量的奥妥珠单抗静脉输注。主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括ORR、无进展生存期（PFS）等。

患者基线特征

CLL/SLL组中位年龄68岁，49%患者存在IGHV未突变，41%伴有del (17p)/p53突变（高风险指标）；R/R FL组中位年龄59岁，中位既往治疗线数2线，39%为利妥昔单抗难治性患者，33%对最后一线治疗耐药，整体病情复杂。

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图1.患者分组情况

安全性：耐受性良好，毒性可控

联合方案整体安全性优异，未观察到DLT，两种泽布替尼剂量均被确认为安全。

常见不良反应：CLL/SLL组最常见为上呼吸道感染（51%）、中性粒细胞减少（44%）、挫伤（33%）；FL组为上呼吸道感染（39%）、挫伤（28%）、疲劳（25%）。

严重不良反应：中性粒细胞减少是最常见的3-4级不良事件（CLL/SLL组 31%，FL组14%）；仅5例（6.2%）因不良反应停药，4例为CLL/SLL患者（如肺炎、cryptococcus感染），1例为FL患者（嗜睡合并血细胞减少）。

特别关注的不良事件：未发生房颤，3~4级腹泻发生率为0，高血压发生率<10%，显著低于第一代BTKi联合方案。

表1. 特别关注的不良事件

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疗效：缓解率高，持续时间长

CLL/SLL组：中位随访29个月，初治患者ORR达 100%（CR率 30%），R/R患者 ORR 92%（CR率 28%）；伴有del (17p)/p53突变的高风险患者ORR仍达80%~100%。中位PFS和DOR均未达到，24个月DOR率90.4%，73%患者仍在接受治疗。6例CR患者中，3例达到MRD阴性（灵敏度10⁻⁴）。

R/R FL组：中位随访20个月，ORR 72%（CR 39%），中位PFS 25 个月，18个月和24个月DOR率分别为75.5%和62.3%。即使是利妥昔单抗难治患者，仍能观察到明确疗效。

表2. 缓解率

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图1. PFS

研究结论

本1b 期研究证实，泽布替尼联合奥妥珠单抗的无化疗方案在CLL/SLL和R/R FL患者中安全性良好、疗效显著，核心结论如下：

安全性优异：无新增毒性，未发生房颤等严重不良反应，停药率低（6.2%），患者耐受性良好；

疗效突出：初治CLL/SLL患者ORR 100%，高风险患者仍获益显著；R/R FL患者ORR 72%，中位PFS达25个月，较单药治疗大幅提升；

临床价值显著：该方案无需化疗，兼具疗效与安全性，为CLL/SLL一线治疗及R/R FL挽救治疗提供了新选择。

目前，针对R/R FL的全球随机2期试验已启动，未来需更大规模研究验证长期疗效。此外，探索MRD指导下的个体化治疗、联合其他靶向药物（如BCL-2抑制剂）等方向，有望进一步提升治疗获益。

参考文献

Tam C S, Quach H, Nicol A, et al. Zanubrutinib (BGB-3111) plus obinutuzumab in patients with chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma[J]. Blood advances, 2020, 4(19): 4802-4811.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally