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无惧多线治疗挑战：ROSEWOOD研究GMI分析显示，泽布替尼联合方案在高度难治FL亚组中获益一致且显著

2025年06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的非霍奇金淋巴瘤，目前其后线治疗缺乏统一标准，间接比较难以反映真实疗效。对于复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者而言，随着既往治疗线数增加、疾病逐渐呈现难治特征，后续治疗的缓解持续时间往往逐步缩短，如何准确评估新方案相较患者既往治疗的真实增益，成为临床决策中的重要问题。全球多中心、随机、开放标签 II 期ROSEWOOD研究已显示，泽布替尼（Z）联合奥妥珠单抗（O）将既往接受 ≥2 线系统治疗的 R/R FL 患者的中位 PFS 延长至 28.0 个月，而 O 单药仅 10.4 个月（HR 0.50；95%CI 0.33-0.75）。这一结果提示，ZO方案不仅在群体层面改善疾病控制，也可能为多线治疗后仍需有效治疗选择的患者带来具有实际意义的获益。为进一步量化 ZO 方案相对于患者自身末线治疗的个体化获益，研究者采用“生长调节指数”（GMI）进行事后分析，并以 GMI≥1.33 作为临床显著活性阈值。GMI通过比较同一患者接受研究治疗后的PFS与其末线治疗PFS之间的关系，能够在一定程度上减少跨研究、跨人群间接比较带来的偏倚，更直观地反映新治疗是否真正延长了患者自身的疾病控制时间。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，以飨读者。

GMI分析证实，超六成R/R FL患者从泽布替尼联合方案中获得显著临床获益

在 217 例入组患者中，ZO组包含145 例患者、O 组包含72 例患者；因缺失末线 PFS 数据，ZO 组 5 例患者和O 组 3 例患者被排除。因此，GMI分析基于具备可比末线PFS信息的患者开展，其核心在于以患者自身既往治疗结果作为参照，评估研究治疗相较“上一线治疗”是否带来了更长的疾病控制时间。两组患者末线方案以含利妥昔单抗（ZO 69%，O 60%）及免疫化疗（ZO 54%，O 58%）为主。经 Kaplan-Meier 法估计，ZO 组 GMI 中位值为 2.7（95%CI 1.6-4.9），远高于临床显著阈值；63.3%（95%CI 53.8-71.9）患者 GMI≥1.33，仅 34.1% 患者 GMI<1。O 组 GMI 中位值仅 0.9（95%CI 0.5-1.7），提示无额外获益。这一对比进一步支持，在R/R FL后线治疗中，单纯延续抗CD20单抗治疗可能不足以满足高度难治患者的疾病控制需求，而加入泽布替尼后可带来更明确的个体化获益。

预设亚组分析显示，ZO 组仅接受过 2 线治疗（n=63）与 >2 线治疗（n=77）患者的中位 GMI 分别为 2.5（95%CI 0.9-NE）与 3.1（95%CI 1.3-4.9），GMI≥1.33 的患者比例分别为 65.6% 与 61.8%；末线接受免疫化疗者中位 GMI为 2.5（95%CI 0.9-3.8），62.9%的患者达显著阈值；末线接受含利妥昔单抗方案者中位 GMI为 2.5（95%CI 1.6-3.8），65.2%的患者达阈值；对末线难治患者及利妥昔单抗难治患者，中位 GMI 分别为 3.1（95%CI 1.8-NE）与 2.5（95%CI 1.6-3.6），GMI≥1.33 的患者比例高达77.4% 与 64.6%；POD24 亚组中位 GMI 2.7（95%CI 0.9-NE），66.8%的患者达阈值。所有亚组均未发现 ZO 获益随治疗线数增加而减弱的信号。这一结果具有重要临床意义。通常情况下，FL患者在多线治疗后可选择方案逐渐减少，且随着疾病生物学行为演变，后续治疗的PFS可能呈递减趋势。ROSEWOOD研究GMI分析显示，无论患者既往仅接受2线治疗还是超过2线治疗，ZO方案均能维持较高比例的显著获益，提示其抗肿瘤活性并未因治疗线数增加而明显衰减。尤其是在末线难治、利妥昔单抗难治以及POD24等预后不良亚组中，ZO方案仍能达到较高的GMI中位值和显著获益比例，说明其在传统治疗较难覆盖的人群中同样具备稳定疗效信号。

不同亚组结果进一步观察，末线接受免疫化疗或含利妥昔单抗方案的患者，接受ZO治疗后中位GMI均为2.5，且超过六成患者达到GMI≥1.33。这提示，即使患者既往已暴露于常用免疫化疗或抗CD20抗体治疗，泽布替尼联合奥妥珠单抗仍可能通过不同于传统化疗的作用机制带来额外疾病控制获益。泽布替尼作为高选择性BTK抑制剂，可阻断B细胞受体信号通路，从而影响恶性B细胞的增殖、生存及微环境依赖；奥妥珠单抗作为抗CD20单抗，则可通过抗体依赖性细胞毒作用等机制发挥抗肿瘤效应。两者联合为R/R FL提供了无化疗的靶向免疫治疗思路，也为既往治疗后仍需持续疾病控制的患者提供了新的选择。

与传统研究中直接比较不同治疗组PFS不同，GMI分析强调“自身前后对照”，因此更贴近个体患者治疗轨迹。对于R/R FL这类病程较长、治疗序贯复杂的疾病，仅观察某一线治疗的绝对PFS，有时难以判断该方案相较患者既往治疗是否真正改善了疾病自然进程。GMI通过将研究治疗PFS与末线治疗PFS相比较，可以更直观地回答“这一新方案是否比患者上一线治疗更有效”这一临床问题。ROSEWOOD研究中ZO组GMI中位值达到2.7，说明研究治疗后PFS相较末线治疗实现了成倍延长的趋势；而O组GMI中位值为0.9，则进一步突显了联合泽布替尼带来的增益。

总体而言，ROSEWOOD 的 GMI 事后分析首次以“自身对照”方式证实，在高度难治的 R/R FL 人群中，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案可为绝大多数患者带来PFS的延长，中位 GMI 达 2.7，显著高于 1.33 的临床意义阈值。无论既往治疗线数、末线方案类型、难治状态或 POD24 特征，ZO 组均有 60% 以上患者达到显著获益，为难治患者提供了疗效明确、耐受可控且无化疗的后续治疗选择，也为该方案向更早线推进奠定了坚实的循证基础。

结合ROSEWOOD研究既往显示的PFS优势，本次GMI分析从个体化疗效评估角度进一步确认了ZO方案的临床价值：其获益不仅体现在与O单药的组间比较中，也体现在相较患者自身末线治疗的疾病控制改善中。未来，随着更长随访和真实世界数据积累，仍有必要继续评估ZO方案在不同高危生物学特征、不同既往治疗暴露背景及更早治疗线中的获益稳定性，从而进一步明确其在R/R FL治疗序贯中的最佳位置。

参考文献

Judith Trotman, Pier Luigi Zinzani, Krimo Bouabdallah, Shanmei Liao, Adam Greenbaum, Laura Dima, Laurent Dumartin,Comparative Efficacy of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Last Prior Treatment in Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Growth Modulation Index Analysis from ROSEWOOD Study,Blood,Volume 144, Supplement 1,2024,https://doi.org/10.1182/blood-2024-198500.

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