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双剑合璧，协同增效：新型Bcl-2抑制剂联合泽布替尼治疗MCL等B细胞淋巴瘤初显锋芒

2025年06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞恶性肿瘤是一组异质性血液系统肿瘤，而套细胞淋巴瘤（MCL）是其中的重要亚型。针对MCL治疗，以泽布替尼为代表的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为关键的治疗药物之一。然而，尽管BTK抑制剂显著改善了复发/难治性MCL等B细胞淋巴瘤患者的治疗格局，部分患者仍可能出现缓解不充分、疾病进展或耐药等问题，因此探索具有互补机制的联合治疗方案，仍是当前临床研究的重要方向。已有临床研究证实，将BTK抑制剂与Bcl-2抑制剂联合使用，在MCL的治疗中展现出具有协同作用的抗肿瘤活性且整体耐受性良好，这为探索如BGB-11417联合泽布替尼等新型联合方案提供了坚实的理论基础。已有临床研究证实，将BTK抑制剂与Bcl-2抑制剂联合使用，在MCL的治疗中展现出具有协同作用的抗肿瘤活性且整体耐受性良好，这为探索如BGB-11417联合泽布替尼等新型联合方案提供了坚实的理论基础。【肿瘤资讯】特将相关研究内容整理如下，以飨读者。

客观缓解率达55%且安全性卓越！ BCL-2抑制剂联合泽布替尼为MCL等B细胞恶性肿瘤治疗开启新篇章

根据一项首次人体I/Ib期剂量爬坡与扩展研究（NCT04277637）的初步数据显示，新型高选择性Bcl-2抑制剂BGB-11417在治疗包括MCL在内的多种B细胞恶性肿瘤中，展现了令人鼓舞的安全性特征与初步疗效证据。BGB-11417优化的药代动力学特征与更广泛的适应症治疗指数预示其可能具备更佳的安全性。

该研究（BGB-11417-101）旨在评估BGB-11417作为单药疗法以及与新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼联合用药的安全性与有效性。截至2022年5月15日，研究共纳入45例非霍奇金淋巴瘤（NHL）、华氏巨球蛋白血症（WM）或套细胞淋巴瘤（MCL）患者。在单药治疗队列中，包含一个由18例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、6例滤泡性淋巴瘤（FL）及4例边缘区淋巴瘤（MZL）组成的联合NHL队列，患者接受了剂量递增至每日640毫克的BGB-11417治疗。在联合治疗队列中，MCL患者首先接受泽布替尼治疗，随后联用BGB-11417。

安全性分析结果表明，BGB-11417的耐受性良好。在NHL单药治疗队列中，即使在每日640毫克的最高计划剂量水平，也未达到最大耐受剂量（MTD）。单药治疗最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括恶心（38%）、疲劳（24%）、便秘、腹泻及头晕（各21%），最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（12%）。在联合治疗中，TEAEs主要为挫伤和中性粒细胞减少症，≥3级不良事件发生率较低。所有不良事件均可控，且研究中未报告导致死亡的TEAE或肿瘤溶解综合征（TLS）。TLS是Bcl-2抑制剂治疗中临床高度关注的潜在风险之一，尤其在肿瘤负荷较高或疾病进展较快的患者中更需警惕。本研究中未观察到TLS，为BGB-11417后续开发提供了积极的安全性信号，但仍需在更大样本和更长随访中持续监测。总体而言，无论单药还是联合治疗，BGB-11417均显示出可管理的安全性谱，且未出现新的、不可预期的严重安全性问题。

在初步疗效评估方面，联合NHL队列中有23例患者达到了首次疗效评估时间点，但需要强调的是，其中绝大多数患者，包括FL患者在内，所接受的治疗剂量低于推荐的II期临床研究剂量（RP2D），这在一定程度上限制了对疗效的全面解读。在该队列中，观察到3例患者产生应答，包括1例DLBCL患者达到完全缓解，并可见显著的肿瘤缩小。由于剂量爬坡阶段的主要目的并非验证最终疗效，而是探索安全性和合适剂量，因此在较低剂量水平下观察到应答，仍具有一定提示意义，说明BGB-11417在部分NHL患者中已显现出抗肿瘤活性。不过，当前结果尚不足以判断不同NHL亚型的真实获益程度，仍需在RP2D剂量下开展更充分的队列扩展。而在MCL联合治疗队列中，有6例（55%）患者获得了客观缓解。这一结果支持BGB-11417与泽布替尼联合治疗MCL的潜在临床价值。考虑到MCL具有复发倾向，且部分患者在BTK抑制剂治疗后仍面临耐药和疾病进展风险，Bcl-2抑制剂的加入有望通过诱导凋亡增强治疗深度。虽然目前MCL联合队列患者数量有限，随访时间也尚不充分，但55%的客观缓解率为后续进一步研究提供了积极依据。

综上所述，BGB-11417-101研究的初期结果证实了BGB-11417作为单药或与泽布替尼联合应用，在包括MCL在内的多个淋巴瘤亚型中具有良好的安全性与初步的抗肿瘤活性。尽管当前针对NHL亚组（含FL）的疗效数据因多数患者治疗剂量未达RP2D而尚显初步，但其可控的毒性特征为后续在最佳剂量下的进一步临床开发奠定了坚实基础。研究人员指出，需要更长时间的随访，特别是对在RP2D剂量下接受治疗的患者群体进行观察，以充分明确该药物的临床潜力。未来研究需进一步回答几个关键问题：其一，BGB-11417在RP2D剂量下能否在不同B细胞淋巴瘤亚型中带来更稳定、更深层次的缓解；其二，与泽布替尼联合后，是否能够在MCL患者中进一步提高完全缓解率并延长缓解持续时间；其三，长期治疗过程中中性粒细胞减少、感染风险及TLS等潜在安全性问题是否仍能保持可控。总体来看，BGB-11417联合泽布替尼代表了B细胞淋巴瘤联合靶向治疗的重要探索方向，其早期数据虽仍需更多证据验证，但已为MCL等B细胞恶性肿瘤患者提供了值得期待的新治疗思路。

参考文献

Jacob D. Soumerai, Masa Lasica, Stephen Opat, Chan Y. Cheah, Henry Chan, Emma Verner, Eva González Barca, Alessandra Tedeschi, James Hilger, Yiqian Fang, David Simpson, Constantine S. Tam; A Phase 1 Study with the Novel B-Cell Lymphoma 2 (Bcl-2) Inhibitor Bgb-11417 As Monotherapy or in Combination with Zanubrutinib (ZANU) in Patients (Pts) with Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) or Waldenström Macroglobulinemia (WM): Preliminary Data. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 9325–9327. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-169664

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally